儿科学-杨速飞-巨幼红细胞贫血

巨幼细胞性贫血 MegaloblasticAnemia 马志贵 儿科学教授四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科 血液的构成 模式图 血液 有形成分血浆 凝血因子和抗体 RBCWBCPt 100 300 109 l 男性 400 500万 立方毫米女性 350 500万 立方毫米 粒细胞无粒细胞 中性粒细胞 50 70 嗜酸性粒细胞 0 5 5 嗜碱性粒细胞 0 0 75 淋巴细胞 20 40 单核细胞 1 8 血细胞生成 模式图 增殖 分化 造血的过程 模式图 贫血 Anemia Anemia Bloodlessness 指血液的缺乏 字面上 指单位容积外周血中红细胞 RBC 总数 或血红蛋白 Hb 浓度 或RBC压积低于正常值下限WHO 单位容积外周血中Hb量低于正常参考值的95 作为贫血的诊断标准 贫血的诊断标准 我国 血红蛋白 Hb 量 新生儿 14天 145g L6月 6岁 110g L6岁 14岁 120g L海拔每升高1000米 相应诊断标注中的Hb 4 全国新生儿会议 1982年 贫血的分类 根据贫血的严重程度 轻度Hb 90 110g L 中度 60 90g L 和重度 60g L 根据红细胞的大小 正细胞性 小细胞性 单纯性和低色素性 和大细胞性根据贫血的病因 红细胞生成不足和红细胞破坏增加或丢失过多 与红细胞相关的几个指标 MCV MeanCorpuscularVolume 平均红细胞容积 fl MCH MeanCorpuscularHemoglobin 平均红细胞血红蛋白含量 MCH 每升血液中血红蛋白浓度 g 1012 每升血液中红细胞个数MCHC MeanCorpuscularHemoglobinConcentration 平均RBC血红蛋白浓度 MCHC 每升血液中血红蛋白浓度 g 每升血液中红细胞比容 铁代谢的几个指标 SI SerumIron 血清铁 指血清中的游离的铁 是转铁蛋白 Transferrin 和铁核心Fe3 形成的复合物SF SerumFerritin 血清铁蛋白 简称铁蛋白 是去铁蛋白 apoferritin 和铁核心Fe3 形成的复合物TIBC TotalIronBindingCapacity 总铁结合力 是指每升血清中的转铁蛋白所能结合的最大铁量 实际反映转铁蛋白的水平 TS TransferrinSaturation血清转铁蛋白饱和度 指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值 即血清铁除以总铁结合力的百分比 贫血的临床表现 缺铁性贫血 由于铁摄入或者吸收障碍 体内需求增加 或者丢失过多而引起的体内铁供应不足导致红细胞内的血红蛋白 Hb 合成障碍形态学上表现为小细胞低色素性贫血是各年龄组 尤其是儿童贫血的主要原因 正常外周血RBC形态 RBCs centralpallorabout1 3thesizeoftheRBC minimalsizeandshapevariations IDA RBC呈小细胞低色素 RBCs 体积减小 中央淡染区扩大 缺铁性贫血的诊断依据 血象 小细胞低色素性贫血 MCV 80Fl 铁代谢指标 SI SF TIBC TS 其他 喂养不当史 铁吸收障碍 失血史 包括寄生虫感染 定义和基本概念 definition basicconcepts 叶酸和维生素B12代谢 metaboismoffolicacid cobalamin 病因和发病机制 etiology pathogenesis 诊断 diagnosis 治疗 treatment 巨幼细胞性贫血 内容介绍 定义和基本概念 巨幼细胞性贫血是指红细胞以 巨幼样变 megaloblastictransformation 为共同形态学特征的一组贫血 是临床上大细胞贫血 macrocyticanemia 的最常见类型DNA生物合成和细胞分裂障碍 病理生理关键环节 细胞核Hb生物合成 相对正常 细胞浆核浆发育不同步 nuclear cytoplasmicdyssynchronization 细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础 可同时累及三系细胞叶酸 维生素B12缺乏或代谢障碍 最常见病因巨幼细胞贫血为造血系统表现 尚可出现神经精神等其他表现 叶酸和维生素B12代谢 叶酸 folicacid folate pterolylpolyglutamates PteGlus 和VitB12均为水溶性B族维生素与胸腺嘧啶脱氧核苷 thymidine DNA合成 和蛋氨酸生物合成密切相关 具有极为重要的生物学功能VitB12即钴胺素 cobalamin 包括5 脱氧腺苷钴胺素 5 deoxyladenosyl Clb 甲基钴胺素 methyl Clb 羟钴胺素 hydroxo Clb 三种天然形式 以及氰钴胺维生素 cyano Clb 钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin VitB12需求量1 g d 食物含量20 30 g d 每日摄入量2 3 g d 叶酸 VitB12每日推荐摄入量 g d 叶酸和VitB12代谢的来源 叶酸主要来源于绿色蔬菜 肝脏和肉类 每日需要量200 400 g 每日更新率 turn overrate 2 4 单纯停止摄入数月后即可发生缺乏VitB12只能由微生物合成 因此主要来源于动物性食物 肉类 禽蛋和乳汁品 每日需要量1 3 g 每日更新率 turn overrate 仅0 03 0 06 单纯停止摄入数年才会发生缺乏 叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程 肠道吸收过程远较VitB12简单食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体 主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体 转运蛋白 吸收入血 转运至肝脏 并代谢为5 甲基四氢叶酸 5 methyltetrahydrofolate 5 MTHF 遗传性叶酸受体 转运蛋白缺乏导致 遗传性叶酸吸收异常 hereditaryfolatemalabsorption HFM 但极为罕见 甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 和谷氨酸亚胺甲基转移酶 glutamateformiminotransferase 缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常 叶酸吸收和转运 食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合十二指肠中胰酶降解Cbl R蛋白复合物 释放出Cbl与内因子 intrinsicfactor IF 结合在回肠远端 Cbl IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合 进入细胞与氰钴胺转运蛋白 transcobalamin TC 结合 最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞 Cbl TC复合体经内吞方式进入细胞 最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺 methylcobalamin 和腺苷氰钴胺 adenosylcobalamin 钴胺素吸收和转运 巨幼细胞性贫血的发病机制 叶酸 四氢叶酸 合成DNA胞核 HB合成正常胞浆 叶酸还原酶VB12催化 核发育落后胞浆 胞体大 核分叶过多 VB12 N髓鞘中脂蛋 周围N变性 N精神症状白形成有关胃肠道粘膜 舌炎胃炎等消化道症状代谢所必需 Cbl细胞内代谢过程 腺苷钴胺素 AdoCbl 催化甲基丙二酰辅酶A methylmalonylCoA 代谢为琥珀酰辅酶A succinylCoA 参与线粒体三羧酸循环Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子 胞浆内催化同型半胱氨酸 homocysteine 代谢为蛋氨酸 methionine 这一代谢过程与叶酸代谢密切相关 叶酸和Cbl代谢密切相关 叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶 DHFR 四氢叶酸5 10 亚甲基四氢叶酸5 甲基四氢叶酸甲酸基 formyl 四氢叶酸 这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5 methylTHF重新转化为THF 完成叶酸循环 否则叶酸将阻滞于N5 methylTHF Trap VitB12为DNA和蛋氨酸合成所必须 VitB12缺乏时血清叶酸水平降低叶酸和VitB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症 临床上 血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血 钴胺素缺乏影响叶酸循环 methyl THFtrap 摄入减少 decreasedintake 吸收障碍 impairedabsorption 需求增加 increaseddemand 利用或代谢异常 impairedutilizationormetabolism 叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因 而单纯VitB12摄入不足所致MA少见 成人叶酸需求量0 4mg d 储存量7mg 每天更新率5 停止摄入后数月即发生叶酸缺乏叶酸肠道吸收过程相对简单遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见 钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤 任何环节异常均可导致VitB12缺乏VitB12每日更新率极低 停止摄入后数年才会发生缺乏 很少因单纯摄入不足导致缺乏 叶酸和或VitB12缺乏 病因 Etiology 叶酸缺乏的原因 causesoffolatedeficiency 钴胺素缺乏的原因 叶酸和或VitB12缺乏 DNA合成障碍 核分裂和细胞增殖时间延长 Hb合成正常 核发育落后 胞体增大 巨幼红细胞 巨幼粒细胞和分叶过多现象 巨大血小板 蛋氨酸合成障碍 贫血或三系降低 神经精神症状 血细胞生成减少 破坏增多 临床表现 ClinicalManifestations 高峰发病年龄 6个月 2岁起病 缓慢一般表现 虚胖或颜面轻度浮肿 毛发纤细发黄 严重者出现皮肤出血性皮疹血液系统表现 面色苍白蜡黄 乏力 常伴肝脾肿大神经精神症状 烦躁不安 易怒等 VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞 反应迟钝 运动和智力发育落后甚至倒退 严重者出现肢体震颤 感觉异常 共济失调 甚至抽风消化系统症状 厌食 恶心 呕吐 腹泻 舌炎等 粘膜细胞核酸合成障碍 外周血象大细胞贫血 macrocyticanemia MCV 100fl MCH 32pg严重时出现全血细胞减少网织红细胞减少 实验室检查 LabInvestigations 巨幼细胞贫血时 红细胞数量 程度较Hb 程度更为显著 macro ovalocyte 卵圆形 体积 小淋巴细胞 中央淡染区减小 体积增大幼稚有核红细胞 细胞核非致密细网状结构 多见于骨髓 有时出现于外周血 外周血涂片 bloodsmear 卵圆形大红细胞 macroovalocyte 外周血多见有时出现 巨幼变有核红细胞 megaloblast 红细胞大小不均 中性粒细胞核分叶达7 8叶 高度特异性和敏感性 外周血涂片 bloodsmear 中性粒细胞核分叶过多现象 hypersegmentation 重要诊断线索巨大血小板 macrothrombocytes 骨髓检查 BMsmear 增生明显活跃 红系为主 对无效造血和贫血的代偿 巨幼样变 megaloblastictransformation 细胞核发育明显落后同时累及三系细胞 红系巨幼样变 骨髓红系细胞体积明显增大 核染色质粗大疏松 血清叶酸和VitB12测定确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据血清VitB12正常值 200 800ng L血清VitB12 100ng L 75pmol L 可确诊为VitB12缺乏血清VitB12 400ng L 300pmol L 可排除VitB12缺乏血清叶酸正常值 5 6 g L VitB12缺乏影响叶酸循环而降低反映近期叶酸摄入水平 溶血情况下假性增高血清叶酸 3 g L 可确诊为叶酸缺乏红细胞内叶酸水平测定 反映体内叶酸储存水平 血清甲基丙二酸 methylmalonicacid 和同型半胱氨酸测定敏感性更高VitB12缺乏时 两者同时升高 敏感性94 特异性99 叶酸缺乏 仅同型半胱氨酸升高 敏感性94 特异性99 约10 26 的单纯VitB12缺乏者不能检出 OtherTestsLDH和间接胆红素升高 巨幼红细胞成熟障碍 骨髓无效造血增加 红细胞更新和破坏增加血清内因子 IF 水平检测IF和或壁细胞 parietalcell 抗体检测 多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血 喂养史和疾病史典型临床表现外周血和骨髓典型形态学改变叶酸和或VitB12测定明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因 基础疾病补充叶酸和或VitB12治疗有效 诊断 Diagnosis 临床表现基础上 血清VitB12 100pg ml 75pmol L 可确诊VitB12缺乏 具有很高敏感性和特异性VitB12 400pg ml 300pmol L 可排除VitB12缺乏MMA 血清甲基丙二酸 水平升高仅见于VitB12缺乏 甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100 400pg ml 测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏 而且具有更高的敏感性和特异性 巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别 巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征外周红细胞体积更大 一般 110fl 卵圆形大红细胞中性粒细胞分叶过多骨髓巨幼样变 鉴别诊断 DifferentialDiagnosis 一般治疗 注意营养 及时添加辅食 加强护理对因治疗 消除叶酸和或VitB12缺乏的原因或基础疾病VitB12替代治疗存在神经精神症状而高度怀疑VitB12缺乏时 补充VitB12为主 单用叶酸不能改善 甚至加重神经精神症状不能明确叶酸或VitB12 应同时补充两种维生素VitB120 5 1mg 一次性im 或0 1mg im 每周2 3次 连用数周 直至临床症状好转血象恢复为止 吸收障碍者推荐肌肉注射一般2 4天后临床症状改善 Ret开始增加 1周达高峰 2周后降至