巴比妥类药物分析浅谈

第十一章巴比妥类药物的分析 AnalysisofBarbitalsDrugs 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药 由于这类药物应用广泛 容易因不合理使用而引起中毒 需要对本类药物的原料 制剂进行分析 有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析 本章重点介绍巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系 介绍鉴别 检查和含量测定的原理与方法 第一节结构与性质 一 结构 巴比妥类药物的基本结构通式 多数为5 5 取代的巴比妥类药物 少数有1 5 5 取代的巴比妥类药物 还有5 5 取代的硫代巴比妥类药物 5 5 取代的巴比妥类药物 5 Barbital Phenylbarbital Secobarbital 5 5位是烯丙基和异丙基 5位通常是乙基 戊巴比妥 仲戊基 环己烯巴比妥 C C N C N H O O O H 3 C C H 3 1 5 5 取代的巴比妥类药物 己琐巴比妥 海索巴比妥 5 1 硫代巴比妥类药物 仲戊基 1 环状母核部分环状丙二酰脲 1 3 二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性 结构特征 2 取代基部分 区别各种巴比妥类药物 二 理化性质 Physicalandchemicalproperties 一 物理性质 1 白色结晶或结晶性粉未 具有固定的熔点 2 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水 易溶于乙醇及有机溶剂 其钠盐则易溶于水 而不溶于有机溶剂 二 化学性质 弱酸性酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响 可以发生1 3 质子迁移 由酮式变为稀醇式 所以巴比妥类药物在水中能产生二级电离 显弱酸性 能与强碱成盐 常见的为钠盐 水解反应 可使红色石蕊试纸变蓝 与重金属离子反应 巴比妥类药物分子中的二酰亚胺基 在适当的pH条件下 弱碱性 能和一些重金属离子反应 如 Ag Cu2 Co2 Hg2 等 生成有色或不溶性的物质 与香草醛 vanillin 的反应 BP2000 瓷盘中加戊巴比妥10mg 香草醛10mg 硫酸2ml 混合 水浴上加热 2min 产生棕红色 放冷 加乙醇5ml 先变紫后转蓝 紫外吸收光谱特征 H2SO4溶液 0 05mol L pH9 9缓冲溶液NaOH溶液 0 1mol L pH13 巴比妥类药物的紫外吸收光谱 A nm 硫喷妥的紫外吸收光谱HCl溶液 0 1mol L NaOH溶液 0 1mol L 巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关 第二节鉴别试验与特殊杂质检查 一 鉴别试验1 与重金属离子反应 与钴盐的反应 反应条件 无水 常用试剂 无水乙醇或甲醇 常用钴盐 醋酸钴或氧化钴有机碱 异丙胺 与铜盐的反应 首先巴比妥在碱性的吡啶溶液中易形成更多的烯醇式异构体 吡啶与铜离子形成配位二价阳离子 与二位碳上的氧结合 成有色络合物 与银盐的反应 碳酸钠的目的是为形成钠盐而溶解 1 5 5 取代的药物只能形成一银盐 与汞盐的反应 巴比妥类药物 汞盐 白色 可溶于氨试液 芳环的反应 2 呈色反应 与NaNO2 H2SO4反应 苯巴比妥与NaNO2 H2SO4反应生成橙黄色 橙红色 苯巴比妥与甲醛 H2SO4反应生成玫瑰红色环 与甲醛 H2SO4反应 不饱和烃取代基的反应 与溴试液或碘试液的反应司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色 与KMnO4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2 3 显微结晶 巴比妥 长方形 苯巴比妥 球形 花瓣状 药物本身的结晶 反应产物的结晶 巴比妥 铜吡啶试液 十字形紫色结晶苯巴比妥 铜吡啶试液 细小不规则或似菱形的浅紫色结晶 4 紫外吸收光谱特征 TLC GC HPLCTLC 生物样品分析一般采用对照品 或标准品 比较法 要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致 5 色谱行为特征 1 苯巴比妥的特殊杂质检查 1 酸度控制副产物苯基丙二酰脲 指示剂为甲基橙 2 中性或碱性物质控制2 苯基丁酰胺 2 苯基丁酰脲及其分解产物 采用NaOH溶液不溶性残渣法 二 特殊杂质检查 2 司可巴比妥的特殊杂质检查 1 溶液澄清度控制水不溶性杂质 2 中性或碱性物质控制中性或碱性物质及司可巴比妥的分解产物 第三节含量测定 一 银量法 1 原理 巴比妥类药物在适当的碱性溶液中 可与AgNO3定量地反应 所以可以用银量法测定巴比妥类药物的含量 滴定开始时生成可溶性的一银盐 当所有的巴比妥类药物都形成一银盐 出现二银盐的沉淀时就是终点 滴定反应的摩尔比是1 1 终点指示 电位法指示 Ag电极为指示电极 饱和甘汞电极为参比电极 自身指示 溶剂系统 甲醇 3 无水碳酸钠 2 测定方法 3 结果计算 原料药 直接滴定法 4 注意事项 1 无水碳酸钠应新鲜配制 2 AgNO3滴定液应新鲜配制 3 银电极使用前应进行处理 4 滴定时必须控制温度 中国药典规定 在15 20 的温度下进行滴定 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物 其不饱和键可与溴定量地发生加成反应 故可采用溴量法进行测定 如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为 二 溴量法 1 原理 I2 2Na2S2O3 2NaI Na2S4O6 KBrO3 5KBr 6HCl 3Br2 6KCl 3H2O Br2 2KI 2KBr I2 取溴酸钾3 0g与溴化钾15g 加水适量使溶解成1000ml 摇匀 溴滴定液 0 1mol L 的配制 反应摩尔比1 2 2 测定方法与计算 原料药 剩余滴定法 3 注意事项 1 操作中要防止溴和碘的逸失 2 平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差 用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为酸量法 用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为碱量法 三 酸量法 1 在水 醇混合溶剂中的滴定法弱酸性pKa7 3 8 4 异戊 水 醇 溶解 麝香草酚酞 N a O H 淡蓝色 原料药 直接滴定法 空白校正 T 滴定度 每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 V 滴定时 供试品消耗滴定液的体积 ml V0 滴定时 空白消耗滴定液的体积 ml ms 供试品的质量 溶剂 二甲基甲酰胺 DMF 甲醇 氯仿滴定剂 甲醇钠的甲醇溶液 氢氧化四丁基铵的氯苯溶液指示剂 麝香草酚蓝 也可用电位法指示终点 2 非水溶液滴定法 四 UV 一 直接紫外分光光度法 本法是将样品溶解后 根据溶液的pH值选用其相应的 max处进行直接测定 单组分定量方法 1 吸收系数法 2 标准曲线法 3 对照法 注射用硫喷妥钠ChP 2005 本品为硫喷妥钠100份与无水碳酸钠6份混合的灭菌粉末 按平均装量计算 含硫喷妥钠 C11H17N2NaO2S 应为标示量的93 0 107 0 注射用灭菌粉末 二 经提取分离后的紫外分光光度法 复习1 巴比妥类药物具有的特性为 A 弱碱性B 弱酸性C 易与重金属离子络合D 易水解E 具有紫外特征吸收 2 硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为 A 紫色B 绿色C 蓝色D 黄色E 紫堇色 3 巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用 生成配位化合物 显绿色的药物是 A 苯巴比妥B 异戊巴比妥C 司可巴比妥D 巴比妥E 硫喷妥钠 4 用于鉴别反应的药物 A 硫喷妥钠B 苯巴比妥C A和B均可D A和B均不可 1 与碱溶液共沸产生氨气 2 在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色沉淀 C B 3 在碱性溶液中与Pb2 离子反应 加热后有黑色沉淀 4 与甲醛 硫酸反应生成玫瑰红色环 5 在酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色 A B D 5 巴比妥类药物的鉴别方法有 A 与钡盐反应生成白色化合物B 与镁盐反应生成红色化合物C 与银盐反应生成白色沉淀D 与铜盐反应生成有色产物E 与氢氧化钠反应生成白色沉淀 6 中国药典 2005年版 中司可巴比妥钠鉴别及含量测定的方法为 A 银镜反应进行鉴别B 采用熔点测定法鉴别C 溴量法测定含量D 可用二甲基甲酰胺为溶剂 甲醇钠的甲醇溶液为滴定剂进行非水滴定E 可用冰醋酸为溶剂 高氯酸的冰醋酸溶液为滴定剂进行非水滴定 7 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物 如司可巴比妥钠 中国药典 2005年版 采用的方法是 A 酸量法B 碱量法C 银量法D 溴量法E 比色法 8 于Na2CO3溶液中加AgNO3试液 开始生成白色沉淀经振摇即溶解 继续加AgNO3试液 生成的沉淀则不再溶解 该药物应是 A 盐酸可待因B 咖啡因C 新霉素D 维生素CE 异戊巴比妥 9 与NaNO2 H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物的药物是 A 苯巴比妥B 司可巴比妥C 巴比妥D 硫喷妥钠E 硫酸奎宁 10 中国药典 2005年版 采用AgNO3滴定液 0 1mol L 滴定法测定苯巴比妥的含量时 指示终点的方法应是 A K2CrO4溶液B 荧光黄指示液C Fe III 盐指示液D 电位法指示终点法E 永停滴定法 11 银量法测定苯巴比妥钠含量时 若用自身指示法来判断终点 样品消耗标准溶液的摩尔比应为 A 1 2B 2 1C 1 1D 1 4E 以上都不对 12 非水溶液滴定法测定巴比妥类药物含量时 下面哪些条件可采用 A 冰醋酸为溶剂B 二甲基甲酰胺为溶剂C 高氯酸为滴定剂D 甲醇钠为滴定剂E 结晶紫为指示剂 13 下列哪些性质适用于巴比妥类药物 A 母核为7 ACAB 母核为1 3 二酰亚胺基团C 母核中含2个氮原子D 与碱共热 有氨气放出E 水溶液呈弱碱性 14 用酸量法测定巴比妥类药物含量