药理学心衰

第二十六章治疗心力衰竭的药物,Drugs Used in Heart Failure,心力衰竭（Heart failure, HF )：各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征。表现：心脏排出血量不足， A系统供血不足，V淤血 其预后较差,临 床 表 现,1动脉系统供血不足： 心输出量减少倦怠、乏力2静脉系统淤血： 肺充血(劳力性呼吸困难、端坐) 肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化） 消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐） 肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）,世界卫生组织将CHF分为四级,I级 体力活动不受限，一般活动不引起乏力、心悸、气短、心绞痛II级 活动明显受限，一般活动可致乏力、心悸、气短或心绞痛III级 体力活动明显受限，低于一般可致上述症状IV级 不能从事任何体力活动，休息时可有心力衰竭等症状，活动后加重。,第一节 HF的病理生理学及 治疗HF药物的分类,一、HF的病理生理学（一）HF时心肌功能及结构变化 1.心肌功能的改变：收缩性HF 舒张性HF 2.心脏结构改变 心肌细胞的变化 Ca2+超载，心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质的变化 心肌组织纤维化 心肌肥厚与重构 心肌肥厚、心腔扩大、心力衰竭,（二）CHF时神经内分泌变化,1.交感神经系统激活 早期的代偿机制，是一种快速调节 久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心脏工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环 NE心肌细胞凋亡、坏死,2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 早期有一定的代偿作用 长期的RAAS激活 Ang 醛固酮 心脏的负荷 引起心肌肥厚、心室重构 加重CHF,3. 精氨酸加压素(AVP),4.内皮素(ET)5.血管内皮舒张因子心房利钠肽、脑利钠肽、肾上腺髓质素,（三）心肌肾上腺素受体信号转导的变化,1.受体下调2.受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增强，受体减敏,病理生理改变,早期（代偿期） 晚期（失代偿期）CO，交感N（+） 心脏前后负荷 心肌收缩无力，CO，P， 心肌耗氧量 RAAS（+），血管 收缩 TPVR 心脏扩大,二、治疗HF药物的分类 1.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 卡托普利，氯沙坦 螺内酯 2.利尿药：噻嗪类 3.-受体阻断药: 美托洛尔等 4.正性肌力药（1）强心苷类 地高辛 （2）非苷类正性肌力药 米力农 5. 扩血管药：硝普钠 6.钙增敏药及钙通道阻滞药：氨氯地平,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1.缓解心衰症状2.提高生活质量 降低病死率3.改善预后，逆转左室肥厚,一线用药，广泛应用,一、ACEI卡托普利、依那普利,1.(-)ACE,3.抑制心肌及血管重构,4.对血流动力学的影响,治疗CHF的作用机制,5.抑制交感神经活性,2.减少醛固酮生成,缓解或消除CHF症状，提高运动耐力防止和逆转心肌肥厚，降低病死率 延缓无症状早期心功能不全的进展与利尿药、地高辛合用 治疗CHF的基础药物,ACEI 临床应用,三.抗醛固酮药,二.血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药,螺内酯,氯沙坦,合用ACEI 可增强疗效，效果更佳,伴急性肺水肿：呋噻米 不良反应 加重心衰，电解质、代谢紊乱,第三节 利尿药,对伴有水肿或有明显淤血者尤为适用轻度： 单独应用小剂量噻嗪类中、重度：袢利尿药或与保钾利尿药合用,治疗CHF作用机制1.抗交感活性（1）()心脏受体 （2）肾素释放（3）上调受体 （4）阻断受体,抗氧化2.抗心律失常与抗心肌缺血临床应用扩张型心肌病 缺血性CHF,第四节 受体阻断药,注意事项,正确选择适应症：扩张型心肌病奏效慢，长期使用：3个月从小剂量开始合并使用其他抗CHF的药物禁用:严重心动过缓,左室功,房室传阻滞 血压,哮喘,地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）毛花苷丙 ( cedilanide,西地兰)毒毛花苷K (strophanthin K),第五节 正性肌力药,一、强心苷类(cardiac glycosides),不同强心苷体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 收缩血管,(四)对血管的作用,收缩血管,血管阻力降低，心排血量增加,临床应用,效差：甲亢及严重贫血、肺心病、,1.治疗CHF,最佳适应症：伴房颤、房扑或,心室率快的CHF,良好：瓣膜病、风心病、高血压、,先心病、冠心病,伴机械阻塞的CHF、活动性心肌炎,1.治疗HF,舒张性心力衰竭者,不用：,2.治疗某些心律失常,心房颤动 心房扑动 阵发性室上性心动过速,3.心脏毒性：,不良反应,1.胃肠道反应: 早期 兴奋CTZ停药,2.CNS神经系统反应:黄视症、绿视症停药,1)快速型心律失常:室早.室颤,原因:Na+-K+-ATP;迟后除极,3)窦性心动过缓停药,2)房室传导阻滞,中 毒 预 防,警惕中毒先兆和停药指征监测血药浓度 地高辛3ng/ml及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、高血钙、肾功不良、急性心肌梗死,中 毒 救 治,补钾,2.快速性心律失常者,3.严重室速和室颤 苯妥英钠、利多卡因,4.心动过缓或房室阻滞,阿托品,5.致死性中毒,地高辛抗体,1.停药,相互作用,1.抗心律失常药-减量,2.苯妥英钠-增量,3.肾上腺素-易中毒,4.排钾利尿药-易中毒,给药方法,先全效量后维持量经典方法 显效快，易中毒,2.每日维持量疗法45 t1/2达到稳态 显效慢，但不易中毒,强心苷类特点：,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范围小对严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率新开发的品种不多，临床应用的仅35种,二 非苷类正性肌力药,（一）儿茶酚胺类 长期交感活性，受体下调，敏感性用于：强心苷反应不佳或禁忌、伴心率减慢或传导阻滞多巴酚丁胺、多巴胺、异布帕明,多巴胺： 1. 激动 D1、D2、受体 2. 扩张肾血管、利尿 3. 正性肌力、增加心输出量 4. 静滴用于急性心衰,（二）磷酸二酯酶抑制药,机制:抑制PDE-活性，细胞内cAMP水平1、增加心肌收缩力2、直接舒张外周血管3、对心率、血压无明显影响4、常用药物：氨力农、米力农5、不良反应：恶心、呕吐、心律失常、肝损、血小板减少；,匹莫苯： 抑制PDE，提高心肌收缩成分对Ca2+的敏感性，使心肌收缩力加强； “钙增敏药”,一.舒张V-回心血量前负荷-LVEDP缓解肺淤血舒张小A-外周阻力后负荷 心输出量增加动脉供血,第六节 扩血管药,硝酸酯类 扩张V 易耐受,肼屈嗪(hydralazine) 扩张小A-心输出量.肾血流量,硝普钠( nitroprusside sodium) 扩张小V.小A-控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin)(-)1-R扩张V.A-心前.后负荷,第七节.钙增敏药及钙通道阻滞药,1.钙增敏药:匹莫苯,最佳适应症：伴有冠心病