亚临床甲状腺疾病

亚临床甲状腺功能异常妊娠甲状腺功能亢进症 北京怀柔医院内分泌科王雪琴 甲状腺疾病 甲状腺功能亢进症1 1 亚临床甲亢2 6 甲状腺功能减退症0 9 亚临床甲减5 6 2010年十城市甲状腺流行病学调查 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组2010年 患病率 甲状腺功能 1 TT3 TT4 FT3 FT4 TSHTT3 TT4最基本筛选试验 nmol L 影响因素 血清甲状腺结合球蛋白 TBG 妊娠 口服避孕药 病毒性肝炎 低蛋白血症 雄激素 糖皮质激素 严重肝病等 TT3 TT4 与蛋白结合的T3 T4 FT3 FT4 T4全部由甲状腺分泌T320 来自甲状腺 80 在外周组织中由T4脱碘而来甲状腺素结合球蛋白 TBG 60 75 甲状腺素结合前白蛋白 TBPA 15 30 白蛋白 ALB 10 甲状腺功能 2 FT3 FT4 pmol L 更准确反映甲状腺功能不受TBG影响敏感TSH sTSH 是更敏感的甲亢诊断指标TSH T3T4TSH临床意义 原发甲亢 垂体甲亢 原发甲减 亚临床甲亢 亚临床甲减 甲状腺功能 3 TSH测定方法的更新换代 TSH的临床意义 TSH是甲状腺疾病首选筛查指标TSH是判断甲状腺功能的敏感指标 因为血清T4和T3变化2倍时 血清TSH已经变化100倍 而且TSH的变化先于T4和T3数月或者数年出现 诊断甲亢和甲减 亚临床甲亢和亚临床甲减TSH是L T4替代治疗的指标甲减替代治疗的目标 原发性甲减血清TSH达到0 5 2 0mU L 血清TSH 减低 增高 血清FT4 FT3 正常 血清FT4 减低 继发甲减 亚临床甲减 正常 亚临床甲亢 增高 临床甲亢 临床甲减 减低 正常 增高 垂体肿瘤 中华医学会内分泌学分会 中国甲状腺疾病诊治指南 编写组甲状腺疾病诊治指南 甲状腺功能减退症 中华内科杂志 2007 46 11 967 971 甲状腺毒症的分类 甲状腺毒症 甲状腺功能亢进 无甲状腺功能亢进 甲状腺性垂体性滋养性肿瘤 甲状腺炎 毒性弥漫性甲状腺肿毒性多结节性甲状腺肿毒性甲状腺腺瘤甲状腺癌 亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎 亚临床甲亢的病因 老年亚临床甲亢最主要的病因是多结节性毒性甲状腺肿 Graves病导致的亚临床甲亢患者较TMNG更易出现自发缓解 亚临床甲亢的自然病程 自然病程变化较大 一年中进展至临床甲亢的发生率为1 5 13 国内对85例亚临床甲亢患者随访1 2年 2 4 进展为临床甲亢63 5 恢复正常TSH 0 1mU L的亚临床甲亢患者较TSH在0 1 0 4mIU L之间的患者更易进展至临床甲亢 亚临床甲亢的危害 心脏年龄在65岁以上的老人中 亚临床甲亢患者与甲状腺功能正常者相比 发生房颤的危险性是1 98 95 的可信区间 CI 1 29 3 03 骨骼 对临床及随机发现的甲状腺毒症进行评估及初级管理 TRAb TgAb和TPOAb测定甲状腺超声行131I摄取率检查 如有结节存在 应加做甲状腺同位素扫描甲状腺细针穿刺 甲状腺相关抗体 促甲状腺激素受体抗体 TRAb TSAb TBAb TSAb治疗效果评价停药时机确定预测复发的最重要指征甲状腺球蛋白抗体 TgAb 甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb 甲状腺微粒体抗体 TMAb 一般人群分别为3 11 5 和10 15 Graves病时 弱阳性 强阳性则可能与自身免疫性甲状腺炎并存 甲状腺超声 同位素显像的价值 甲状腺功能及结节性质判定 Graves病 GD 毒性 自主性 腺瘤 TA 毒性多结节甲状腺肿 TMNG 甲状腺癌 甲状腺针吸细胞学检查 李某某 女 20岁 体检甲状腺肿大3个月TRAb2 49 1 75 TgAb4000 0 115 lU mlTPOAb600 0 34 lU mlB超 弥漫性病变 桥本甲状腺炎可能性大 病例1 桥本甲状腺炎 王某某 男 54岁 发现颈部肿物2月 消瘦伴心悸TRAb TgAb和TPOAb均为阴性B超 甲状腺结节 病例3 亚临床甲亢何时治疗 1 血清TSH水平 0 1mU L的老年SH患者的治疗益处的证据是充足的 TSH受抑可增加心房纤颤和骨骼改变的风险 关于年轻或绝经前SH女性患者血清TSH 0 1mU L治疗的支持或反对的数据都不充分 亚临床甲亢的治疗 何时治疗 a Where0 5mU Listhelowerlimitofthenormalrange Thistopicwasnotaddressedatallinthe1995ATAguidelines 亚临床甲减的患病率 普通人群中的亚临床甲减的患病率4 10 美国为4 8 5 患病率随年龄增长而增高 女性多见 超过60岁的妇女中患病率可以达到20 左右 亚临床甲减的自然转归 国外研究报道在2年和4年的随访中 持续为亚临床甲减的患者仅为56 按照初始TSH水平分层 两年随访时TSH恢复正常的比例分别为初始TSH在4 5 6 9mU lL的患者为46 TSH7 9 9mU L为10 TSH 10mU L为7 P 0 001 该变化与年龄和性别无关 亚临床甲减和动脉硬化 动脉硬化的危险因素 血脂异常 高血压超敏CRP 同型半胱氨酸颈动脉内膜中层厚度 踝肱比治疗可能改善 亚临床甲减对心血管事件的影响 在不同年龄的患者中可能不同对于年龄较轻的人 在50 60岁或以上 亚临床甲减增加心血管的危险对年龄大于85岁的老老年人可能有心血管的保护作用 有作者推测亚临床甲减和IHD的风险可能存在年龄依赖的易感性 在年轻时 甲减可能通过脂代谢紊乱 内皮功能异常或直接对心脏的作用与其它基因或环境因素协同增强IHD的风险老年特别是老老年 年龄大于85岁 的患者 其可能从轻度甲状腺功能减退导致的代谢减慢 节省能量中获益 因此反而表现为长寿 心血管事件风险降低 TSH随年龄变化 SurksMI HollowellJG JClinEndocrinolMetab 2007 92 4575 82 摘自MariottiS Mildhypothyroidismandischemicheartdisease isagetheanswer JClinEndocrinolMetab 2008Aug 93 8 2969 71 冠心病的风险 甲减与遗传及环境等因素一起 在部分老人中发挥节省能量代谢的作用 在高危患者中增加死亡率 亚临床甲减的治疗 血清TSH 10mU L血清TSH5 10mU L 抗微粒体抗体阳性或有轻度甲减的症状血清TSH在5 10mU L之间 抗微粒体抗体阴性而无甲减症状的患者 每6 12个月监测TSH和游离T4 亚临床甲减的治疗目标 TSH0 5 3 0mIU L60到75岁的老年甲减患者 合理替代治疗的目标是TSH3 4mIU L 年龄更大的患者TSH水平应达到4 6mIU L治疗初期 每间隔4 6周测定激素指标治疗达标后 需要每6 12个月复查一次激素指标 影响因素 影响L T4的吸收的因素肠道吸收不良 氢氧化铝 碳酸钙 消胆胺 硫糖铝 硫酸亚铁 食物纤维添加剂等加速L T4的清除的药物苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 利福平 雷米封 洛伐他汀 胺碘酮 舍曲林 氯喹等药物 非甲状腺疾病甲状腺功能异常综合症 低T3综合征发生在慢性 严重 消耗性疾病患者血清T3水平降低 严重时T4也可降低血清rT3水平升高采用较宽的TSH参考范围 0 02 10mIU L 血清TSH减低 容易误诊为甲亢或亚临床甲亢 血清TSH一过性升高 容易误诊为甲减或亚临床甲减TRH刺激试验正常 有助于鉴别原发性甲减 甲功正常的病态综合征 euthyroidsicksyndrome ESS 妊娠与甲状腺功能亢进症 病例1 27岁女性 已婚 因 停经9周 恶心1周 就诊 患者平素月经规律 核对孕周无误 查体 BP 90 60mmHg P 95次 分 T 37 2 R 20次 分 甲状腺轻度弥漫性肿大 无压痛 超声提示 宫内孕双活胎 肝肾功能正常 TgAb 20IU ml 40 TPOAb 10IU ml 35 诊断及进一步处理 妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均发生变化 1 妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均发生变化 2 妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均发生变化 3 hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响 HaradaA etal JClinEndocrirolMetab 1979 48 5 793 797 妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均发生变化 4 妊娠期孕妇甲状腺功能的生理改变 血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定 MandelSJ etal Thyroid 2005 15 44 53 妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况 无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病 ATA指南推荐的参考值 中国指南推荐的参考值 1 李佳 等 中华内分泌代谢杂志 2008 24 605 6082 罗军 等 中华围产医学杂志待发表 3 YanY etal ClinicalEndocrinology 2011 74 2 262 269 国内孕早期TSH参考值上限高于ATA 试剂 DPC Bayer Abbott Roche 病例1 27岁女性 已婚 因 停经9周 恶心1周 就诊 患者平素月经规律 核对孕周无误 查体 BP 90 60mmH P 95次 分 T 37 2 R 20次 分 甲状腺轻度弥漫性肿大 无压痛 超声提示 宫内孕双活胎 肝肾功能正常 TgAb 20IU ml 40 TPOAb 10IU ml 35 诊断及进一步处理 病例2 27岁女性 因 停经12周 怕热 多汗 体重下降2周 就诊 患者平素月经规律 核对孕周无误 2周内体重下降3kg 查体 BP 90 60mmH P 110次 分 突眼 甲状腺轻度弥漫性肿大 无压痛 产科检查 宫底耻骨上2横指 胎心150次 分 TRAb17 9 U L 诊断及进一步处理 妊娠期甲状腺毒症的诊断 妊娠甲亢综合症的诊断标准 妊娠甲亢综合征的诊断标准 1 症状与体征 症状与体征如下 SGH临床特点是8 10周发病 心悸 休息时心率超过100次 分食欲好 进食很多的情况下 孕妇体重不能按孕周增加腹泻脉压 50mmHg怕热多汗 皮肤潮红 皮温升高 妊娠甲亢综合征的诊断标准 3 与妊娠剧吐的关系密切 SGH与妊娠剧吐 HyperemesisGravidarum 相关 30 60 的妊娠剧吐者发生SGH NiebylJR NEnglJMed2010 363 1544 1550 妊娠剧吐的临床表现为妊娠早期剧烈地恶心 呕吐 体重下降5 以上 伴有脱水和酮症 血清hCG水平升高 发病率0 5 10 1000 SGH需要与Graves病甲亢鉴别 后者常伴有眼征 TRAb TPOAb等甲状腺自身抗体阳性 病例2 27岁女性 因 停经12周 怕热 多汗 体重下降2周 就诊 患者平素月经规律 核对孕周无误 2周内体重下降3kg 查体 BP 90 60mmH P 110次 分 突眼 甲状腺轻度弥漫性肿大 无压痛 产科检查 宫底耻骨上2横指 胎心150次 分 TRAb17 9 U L 诊断及进一步处理 妊娠期甲亢的危害 母体 妊高症 先兆子痫 心力衰竭甲状腺危象 流产 胎盘早剥胎儿 宫内生长停滞 早产儿 死胎先天畸形 新生儿死亡足月小样儿 是正常妊娠妇女的9倍新生儿甲亢 GD孕妇中患病率1 2 MillarLK ObstetGynecol 1994 84 946 949 MomotaniN JClinEndocrinolMetab 1997 82 3633 3636 甲亢治疗药物的选择 MMI MMI与PTU有相似的轻中度不良反应致命性不良反应 PTU可致成人及儿童严重肝衰竭PTU致粒细胞缺乏症发生率高于MMIPTU致ANCA相关血管炎风险高 www fda gov 首选甲巯咪唑 MMI 妊娠开始3个月者除外 基线水平时 中性粒细胞计算小于500 mm3或肝转氨酶升高大于正常高限的5倍是选用抗甲状腺药物治疗的禁忌症 妊娠期ATD的比较 丙硫氧嘧啶甲巯咪唑胎儿 母体药物浓度比0 27 0 350 72 1 0胎盘通过率低较高先天畸形发生率3 2 7 胚胎发育不良先天性皮肤缺损气管 食管瘘面部畸形等药物选择优先第二线药物 CanFamPhysician2009 55 7 701 703 甲巯咪唑胚胎病皮肤发育不良面部异常鼻后孔闭锁食管闭锁发育延迟 也有前瞻性及回顾性研究未发现该药与先天性畸形相关 PTU和MMI MMI优于PTU 可以一天一次给药 而PTU需要一天多次MMI15mg1次 天 30mg1次 天和10mg3次 天的疗效相似 控制甲亢的时间均为2 8周其药物不良反应为剂量相关性 因此建议一般起始剂量为20 30mg 天 AcaseofaplasiacutisseeninLyonbyJacquesOrgiazziPicturetakenat3weeksoldMotherwastaking60mgMMIforGDatonsetofpregnancy MMI所致的胚胎病变 新亚型 BihanH 2002 TheEndocrinologist 面部特征 弓形浓眉 宽鼻梁 小鼻子OR 17 75 控制妊娠期甲亢的药物选择 妊娠期ATD的应用 尽小ATD剂量尽快控制症状最大剂量PTU50 100mg q8h或MMI20mg 天治疗初期每2周查甲功 以后延长至2 4周一次临床症状和甲状腺功能改善 ATD的剂量应当减半 多数患者在3 8周甲功恢复正常当患者依赖最小剂量的ATD PTU50mg 天或MMI5mg 天 维持甲功正常持续数周后 可以停药目前主张维持治疗至妊娠32周 避免复发 妊娠期甲亢控制的监测指标 孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标 因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到治疗起始阶段每2 4周监测一次TSH和FT4 达到目标值后1次 4 6周1不推荐血清TT3作为监测指标 因为有文献报道母体TT3达到正常时 胎儿的TSH已经升高2 但T3型甲状腺毒症的孕妇除外 1 MomotaniN etal NEnglJMed1986 315 24 28 2 Ochoa MayaMR etal Thyroid1999 9 1111 1114 使用最小剂量的ATD实现控制目标 抗甲状腺药物可以通过胎盘屏障 为了避免对胎儿的不良影响 应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标 从自然病程看 Graves病甲亢在妊娠早期可能加重 此后逐渐改善妊娠中 后期可以减少ATD剂量 在妊娠晚期有20 30 患者可停用ATD1但伴有高水平TRAb的孕妇除外 这些病例中ATD需持续应用直到分娩Graves病症状加重经常发生在分娩后2 1 HamburgerJI Thyroid1992 2 219 224 2 AminoN etal JClinEndocrinolMetab1982 55 108 112 孕妇TRAb滴度的意义 孕妇TRAb滴度的意义 5 妊娠24 26周测定TRAb有助评估妊娠结局 TRAb高出正常值上限3倍以上提示需要对胎儿应行密切随访 最好与母婴治疗医师合作多数人推荐在妊娠24 28周时检测 因为一般抗体浓度在妊娠20周应当开始降低 Patil SisodiaK etal EndocrPract2010 16 118 129 关于妊娠合并 D患者的建议总结 previously PTUhadbeenpreferredthroughoutgestation ATA AACE2011年指南007 46 10 876 82 胎儿和新生儿甲亢的诊断 胎儿甲状腺肿 抗甲状腺药物与哺乳 KampmannJP Lancet 1980 1 736 38 哺乳期使用PTU150mg 天 300mg 或MMI10mg 天 20 30mg 对婴儿脑发育没有明显影响哺乳完毕后服ATD 间隔3 4小时再行下一次哺乳 甲亢哺乳期的治疗 哺乳期间适量服用抗甲状腺药物是安全的 因为PTU的肝脏毒性原因 应当首选MMI AziziF etal JPediatrEndocrinolMetab2003 16 1239 1243 Patil Sisodia16 118 129 妊娠甲亢合理治疗方案举例 妊娠女性甲亢的治疗 建议71 建议使用MMI且计划妊娠的女性患者需监测妊娠试验 以便于尽早发现怀孕而在早孕期尽可能快地改用PTU治疗 而在中孕期则可改回MMI MMI和PTU转换过程中可能会引起甲状腺功能的控制不佳 而且由于妊娠期间TRAb水平发生改变使这种情况更为复杂 MMI比PTU的比例约为1 20 30 300mg的PTU大致等于10 15mg的MMI 但并无研究直接检验这个比例是否合适 与其在早孕期结束时改用MMI 不如在其后的中孕和晚孕期继续使用PTU 同时在评估甲状腺功能同时每4周监测肝酶 然而 并无前瞻性的数据提示这种监测在预防暴发性PTU相关肝毒性方面是有效的 ATA AACE2011年指南007 46 10 876 82 与其他药物的联合使用 与LT4联合使用合并L T4后 ATD控制甲亢的剂量需要增加所以妊娠期甲亢不建议合并使用L T4 受体阻断剂的应用普奈洛尔 心得安 与自发性流产有关 患病率为24 4 正常人5 5 能引起胎儿宫内生长迟缓 产程延长 新生儿心动过缓 低血压 等并发症 故应慎重使用 ATA AACE2011年指南007 46 10 876 82 妊娠其他药物的使用 碘化物可引起新生儿甲状腺肿新生儿甲状腺功能减退妊娠期最好不用仅用于甲状腺术前准备甲状腺危象的短期应用 手术适应证及时机 手术适应证对抗甲状腺药物过敏抗甲状腺药物治疗效果不佳 不能规律服药甲状腺肿显著 需要大剂量抗甲状腺药物心理负担重 过度担心药物副作用手术时机 妊娠4 6个月较合适 妊娠患者的手术治疗 妊娠患者甲状腺切除术前无数