2010版GMP第四章厂房与设施

第四章厂房与设施 LOGO 本章包含的各小节 第一节原则第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区第五节辅助区 LOGO 厂房与设施 主要内容 厂房选址要考虑污染的风险 厂区的总体布局应合理生产区布局应合理 能满足生产的需要 注意降低污染和交叉污染的风险 避免差错和混淆仓储区能满足物料和产品贮存的需要 使各类物料和产品有序 安全存放 符合物料和产品贮存的条件 避免混淆和差错取样区的设置应能防止污染和交叉污染 LOGO 厂房与设施 修订内容 新增内容应保存厂房 公用设施 固定管道建造或改造后的竣工图纸共用厂房 生产设施和设备应有可行性报告药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品生产区内物料和产品的存放辅助区的设置要求 调整内容口服液体和固体制剂 腔道用药 含直肠用药 表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域的洁净度级别为D级洁净区与非洁净区之间 不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡 国家食品药品监督管理局培训中心 第一节原则 重点条款 第三十八条厂房的选址 设计 布局 建造 改造和维护必须符合药品生产要求 应能最大限度避免污染 交叉污染 混淆和差错 便于清洁 操作和维护 明确厂房选址 设计 建造 改造和维护总的原则 厂址选择 1 应在大气含尘 含菌浓度低 无有害气体 自然环境好的区域 2 应远离码头 铁路 机场 交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂 贮仓 堆场等严重空气污染 水质污染 振动或噪声干扰的区域 如不能远离严重空气污染区时 则应位于其最大频率风向的上风侧 或全年最小频率风向的下风侧 市郊 上风侧 下风侧 环保中心 无菌生产车间 厂前区 原料车间 锅炉房 非无菌生产车间 3 交通便利 通讯方便 因为药厂运输较频繁 要在市场中寻求生存发展 4 确保水 电 汽的供给 充足良好的水源 二路进电 确保电源 5 应有长远发展的余地 要节约用地 珍惜土地 6 选厂址时应考虑防洪 必须高于当地最高洪水位0 5米以上 重点条款 第四十条企业应有整洁的生产环境 厂区的地面 路面及运输等不应对药品的生产造成污染 生产 行政 生活和辅助区的总体布局应合理 不得互相妨碍 厂区和厂房内的人 物流走向应合理 明确要求企业应有整洁的生产环境明确了厂区总体布局的要求生产企业为了整个环境的美观可以栽种花卉和果树么 厂区合理布局的参考示例 不同的功能区根据主流风向合理布局 明显分隔 动力区距离主要用能车间较近 有利于管线的合理布置和废能的综合利用 人流和物流易于分开 厂区建筑面积的一般分布 生产车间占总建筑面积的30 库房占总建筑面积的30 辅助车间占总建筑面积的15 管理及服务部门占总建筑面积的15 其它占总建筑面积的10 重点条款 第四十一条应对厂房进行适当维护 并确保维修活动不影响药品的质量 应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒 明确厂房的维护或维修不能影响药品的质量明确厂房的清洁或消毒应有操作规程 第四十二条 厂房应当有适当的照明 温度 湿度和通风 确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响 区域不同有区别么 分别应该是多少 1 生产工艺对温度和湿度无特殊要求时 空气洁净度A级 B级的医药洁净室 区 温度应为20 24 相对湿度应为45 60 空气洁净度D级的医药洁净室 区 温度应为18 26 相对湿度应为45 65 2 洁净区与非洁净区之间 不同洁净区之间的压差应不低于10Pa 必要时 相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度 3 医药洁净室 区 应根据生产要求提供足够的照度 主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX 辅助工作室 走廊 气闸室 人员净化和物料净化用室 区 不宜低于150LX 对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明 第四十三条 厂房 设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入 应当采取必要的措施 避免所使用的灭鼠药 杀虫剂 烟熏剂等对设备 物料 产品造成污染 灭蚊灯挡鼠板隔离带空气幕 重点条款 第四十五条应保存厂房 公用设施 固定管道建造或改造后的竣工图纸 明确企业应保存竣工图土建图 暖通图 电气图 给排水图纸其他要求 改动记录等申报要求图纸 人流图 物流图 工艺图 设备图 送风图 回风图 排风图 应注意竣工图与现场实际情况一致 污水处理系统 电气设计 竣工图纸 洁净厂房竣工图 第二节生产区 重点条款 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险 厂房 生产设施和设备应根据所生产药品的特性 工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计 布局和使用 并符合下列要求 应综合考虑药品的特性 工艺和预定用途等因素 确定厂房 生产设施和设备多产品共用的可行性 并有相应评估报告 生产特殊性质的药品 如高致敏性药品 如青霉素类 或生物制品 如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品 必须采用专用和独立的厂房 生产设施和设备 青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压 排至室外的废气应经净化处理并符合要求 排风口应远离其它空气净化系统的进风口 重点条款 生产 内酰胺结构类药品 性激素类避孕药品必须使用专用设施 如独立的空气净化系统 和设备 并与其它药品生产区严格分开 生产某些激素类 细胞毒性类 高活性化学药品应使用专用设施 如独立的空气净化系统 和设备 特殊情况下 如采取特别防护措施并经过必要的验证 上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备 用于上述第2 3 4项的空气净化系统 其排风应经净化处理 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品 明确了共用厂房 设施 设备的评估要求 应综合考虑的因素 特别应注意考虑临床使用的风险 已有厂房 设施 设备已经使用 未作评估的 也应按要求评估经评估后有重大风险的 应重新考虑产品的生产取消了抗肿瘤药 采用细胞毒性类药品 涉及的范围有调整 应注意细胞毒性类药品不仅限于抗肿瘤药 高活性药品一般是指每天用量小于10mg 重点条款 GMP车间洁净级别 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别 A级 高风险操作区 如灌装区 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 应当用单向流操作台 罩 维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域必须均匀送风 风速为0 36 0 54m s 指导值 应当有数据证明单向流的状态并经过验证 在密闭的隔离操作器或手套箱内 可使用较低的风速 GMP车间洁净级别 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 C级和D级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 空调净化系统 是什么 空气洁净技术 创造洁净空气环境的一门技术 HVAC 供热通风与空气调节系统 的产品 空气 为什么 细菌 病毒依附在尘埃粒子上 空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在 在用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去 亦就达到了除菌目的 它是洁净室建设的理论基础 空调净化系统 怎么做 分类 初效过滤器 除去粒径 5 m 中效过滤器 除去粒径 1 m 高效过滤器 除去粒径 0 3 m 空气洁净度的空气净化处理 应采用初效 中效 高效过滤器三级过滤 三级过滤示意图 欧盟 WHO级区示意 空调净化系统 初效过滤器一般由粗 中孔泡沫塑料 涤纶无纺布 化纤组合滤料等作为滤材 除去粒径 5 m 空调净化系统 中效过滤器由中 细孔泡沫塑料 无纺布 玻璃纤维作为滤材 除去粒径 1 m 空调净化系统 高效过滤器主要采用超细玻璃纤维滤纸 石棉纤维滤纸作为滤材 过滤效率 99 9 除去粒径 0 3 m 高效过滤器 回风口 空调净化系统 目的 1 对入室的空气应充分地进行除菌或灭菌 2 使室内的微生物粒子迅速而有效地吸收并被送出室外 3 不让室内的微生物粒子积聚 注意气流组织形式 4 防止进入室内的人员或物品散发细菌 如不能防止 则应尽量限制其扩散 空调净化系统 新旧GMP比较 新版明确规定洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 静态 指所有生产设备均已安装就绪 但没有生产活动且无操作人员在场的状态 动态 指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态 新版GMP洁净度级别实行ABCD四级标准 A级相当于原来的百级 B级相当于原来的百级 有动态标准 C级相当于原来的万级 有动态标准 D级相当于原来的十万级 新旧GMP比较 中国GMP 1998年修订 中国GMP 2010年修订 重点条款 第四十七条生产区和贮存区应有足够的空间 确保有序地存放设备 物料 中间产品 待包装产品和成品 避免不同产品或物料的混淆 交叉污染 避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错 明确生产区与贮存区的空间要求及目的 第四十八条 应当根据药品品种 生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统 使生产区有效通风 并有温度 湿度控制和空气净化过滤 保证药品的生产环境符合要求 洁净区与非洁净区之间 不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡 必要时 相同洁净度级别的不同功能区域 操作间 之间也应保持适当的压差梯度 EUcGMP 相邻洁净区房间之间的压差应为10 15帕斯卡FDA 相邻洁净区房间之间的压差应为12 5帕斯卡口服液体和固体制剂 腔道用药 含直肠用药 表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域 应参照 无菌药品 附录中D级洁净区的要求设置 企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施 重点条款 换气次数 设计 单向流流型单向流气流的净化原理是活塞和挤压原理 把灰尘从一端向另一端挤压出去 用洁净气流置换污染气流 包括有垂直单向流和水平单向流 非单向流气流的净化原理是稀释原理 一般型式为高效过滤器送风口顶部送风 回风的型式有下部回风 侧下部回风和顶部回风等 依不同送风换气次数 实现不同的净化级别 其初投资和运行费用也不同 非单向流净化原理 非单向流流型 企业可根据产品工艺要求设置温湿度控制范围提高了不同级别洁净区之间的压差提高了非无菌制剂洁净生产区及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域的洁净度级别不再有30万级统一为D级D级区可根据风险评估进行环境微生物监控可参考WHO指南 非无菌药品的HVAC系统 重点条款 第四十九 五十条 洁净区的内表面 墙壁 地面 天棚 应当平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗粒物脱落 避免积尘 便于有效清洁 必要时应当进行消毒 各种管道 照明设施 风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位 应当尽可能在生产区外部对其进行维护 洁净室围护结构 洁净室围护结构 墙板 密胺树脂面层的墙体板材 彩钢板面层的墙体板材 内置风管玻镁岩棉彩钢板墙板系统 洁净室围护结构 墙板 洁净室围护结构 地面 PVC 环氧自流坪 环氧彩砂 洁净室围护结构 地面 PVC 环氧彩砂或环氧自流坪地面与墙板的连接 三种地面材料比较 洁净室围护结构 地面 洁净室围护结构 顶板 该板材采用三明治式结构 两面为彩钢板 烤漆 钢板厚度是0 5毫米 中间为高密度的绝缘的隔热夹芯 该型号顶板可供选择的夹芯材料有岩棉 纸蜂窝 铝蜂窝等材质 增强顶板强度 可在彩钢板内加入石膏或玻镁板 人员可以在上面行走 进行各种维护工作 承重在100公斤以上 洁净室围护结构 门 电子互锁窗门锁应急推杆磁力锁自动闭门器 带合页 洁净室围护结构 窗 第五十一条 排水设施应当大小适宜 并安装防止倒灌的装置 应当尽可能避免明沟排水 不可避免时 明沟宜浅 以方便清洁和消毒 卫生级防倒灌地漏 第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行 第五十三条产尘操作间 如干燥物料或产品的取样 称量 混合 包装等操作间 应当保持相对负压或采取专门的措施 防止粉尘扩散 避免交叉污染并便于清洁 重点条款 无菌操作区举例 车间工艺平面图 车间洁净区域划分图 清洁外包 洁具清洗 洁具存放 气闸 称量室 中间站 消毒液配制 制浆 制粒 压片室 前室 中间站 容器存放 容器清洗 模具 包衣除尘 除尘 制浆 包衣干燥 包衣 中检 手消毒 二更 一更 二更 一更 过道 整衣 洗衣 胶囊存放 胶囊 不合格品存放 中间站 内包材存放 铝塑包装 颗粒内包 外包 换鞋 值班室 门厅 更衣 更衣 楼梯间 洁净内廊 洁净内廊 洁净内廊 D级洁净区域 非洁净生产区域 非生产区域 清洁外包 洁具清洗 洁具存放 缓冲 称量室 中间站 消毒液配制 制浆 制粒 压片室 前室 中间站 容器存放 容器清洗 模具 包衣除尘 除尘 制浆 包衣干燥 包衣 中检 手消毒 二更 一更 二更 一更 过道 整衣 洗衣 胶囊存放 胶囊 不合格品存放 中间站 内包材存放 铝塑包装 颗粒内包 外包 换鞋 值班室 门厅 更衣 更衣 楼梯间 洁净内廊 洁净内廊 洁净内廊 非生产区 人流 非洁净生产区 人流 D级洁净区人流 人员流动图 清洁外包 洁具清洗 洁具存放 缓冲 称量室 中间站 消毒液配制 制浆 制粒 压片室 前室 中间站 容器存放 容器清洗 模具 包衣除尘 除尘 制浆 包衣干燥 包衣 中检 手消毒 二更 一更 二更 一更 过道 整衣 洗衣 胶囊存放 胶囊 不合格品存放 中间站 内包材存放 铝塑包装 颗粒内包 外包 换鞋 值班室 门厅 更衣 更衣 楼梯间 原料 内包材 包装材料 半成品 成品 物流图 第三节仓储区 重点条款 第五十七条仓储区应当有足够的空间 确保有序存放待验 合格 不合格 退货或召回的原辅料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品等各类物料和产品 第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件 并有通风和照明设施 仓储区应能满足物料或产品的贮存条件 如温湿度 避光 和安全贮存的要求 并进行检查和监控 监控点应根据温度分布测试结果设置 重点条款 第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域 明确提出对高活性的物料或产品 印刷包装材料的储存区要保证安全 重点条款 第六十条接收 发放和发运区域应能保护物料 产品免受外界天气 如雨 雪 的影响 接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁 明确了仓库接收 发放和发运区域的设计要求 重点条款 第六十一条如采用单独的隔