遵循指南社区高危患者长期他汀治疗

遵循指南 社区高危患者他汀治疗 社区医生面对的问题 患者说 医生 我的血脂达标了不用给我处方降脂药了 停用他汀吗 充分认识胆固醇及其危害解读指南 社区高危患者长期他汀治疗长期治疗 选择安全有效的他汀 内容 胆固醇 胆固醇的合成途径 胆固醇70 是内源性合成的 且是个持续不断的过程 HMG CoA 胆固醇合成限速酶 甲羟戊酸 胆固醇前体 HMG CoA还原酶 只有持续他汀治疗 才能持续控制胆固醇内源性合成 他汀抑制HMG CoA还原酶活性 胆固醇合成减少 HMG CoA还原酶 他汀 胆固醇 HMG CoA 甲羟戊酸 胆固醇前体 CRP C反应蛋白 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 胆固醇 LDL C 动脉粥样硬化斑块的罪魁祸首 动脉粥样硬化 持续一生的风险 悲剧发生 LDL C进入内皮启动动脉粥样硬化进程 斑块形成 破裂 心肌梗死猝死 斑块破裂导致事件发生 氧化的胆固醇 LDL C 是 元凶 立普妥 独特三环密码 羟基活性 更强抗炎抗氧化 阿托伐他汀母体 邻羟基阿托伐他汀 对羟基阿托伐他汀 MasonRP etal AmJCardiol2005 96 suppl 11F 23F HermannM etal AnalBioanalChem 2005 382 1242 1249 立普妥 活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎 抗氧化作用 肝脏代谢 立普妥 立普妥 阿托伐他汀 产品说明书 血管内 在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用 羟基化活性产物 立普妥 母体 辛伐他汀极少进入血管内无法发挥抗炎 抗氧化作用 95 在肝脏吸收 并经胆汁排泄至体外 仅不足5 活性成分在血管内被发现 肝脏代谢 辛伐他汀 无法发挥抗炎 抗氧化作用 舒降之 辛伐他汀 产品说明书 MerckSharp Dohme Australia Pty Ltd 血管内 瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱 肝脏中 瑞舒伐他汀 原形抗氧化作用很弱 代谢产物活性低或无活性 90 原型 N位去甲基代谢物 内酯代谢物 可定 瑞舒伐他汀 产品说明书 阿斯利康制药有限公司 WalterMFetal JAmCollCardiol 2004 43 supplA 529A Abstract882 4 血管内 立普妥 羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强 立普妥 立普妥 普伐他汀 普罗布考 10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL的抑制作用 瑞舒伐他汀 Masonetal JACC49 9 336A 1997 p 0 01vs 对照组 立普妥活性产物 Trolox 一种抗氧化剂 40 20 0 20 40 60 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 异构前列腺素抑制百分比 MasonRPetal JournalofBiologicalChemistry2006 281 9337 9345 MasonRPetal AmericanJournalofCardiology 2006 98 suppl 34P 41P 立普妥 羟基化活性代谢产物抗炎作用更强 充分认识胆固醇及其危害解读指南 社区高危患者长期他汀治疗长期治疗 选择安全有效的他汀 内容 长期 甚至终生 WHO心血管疾病预防指南2007 进一步明确了他汀治疗的 长期治疗 概念 指南强调 长期应用他汀 才能获得临床益处 降脂药物治疗必须长期坚持 才能获得临床益处 中华心血管病杂志2007 35 5 390 409 根据指南不同危险程度患者的理想LDL C目标值 注 其他危险因素包括 年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 低HDL C 肥胖和早发缺血性心血管病家族史1 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 419 2 KDOQIGuidelinesforDiabetesandChronicKidneyDiseaseAJKD 2007 49 suppl2 S1 S1793 2011ESC EASGuidelinesondyslipidaemias EHJ 2011 32 1769 1818 2007中国成人血脂异常防治指南 选择适合长期使用的他汀有效证据充分安全 BMJ2003 326 1 7 现有主要他汀降LDL C 40 所需剂量 立普妥 20mg满足极高危患者积极降脂需求 选择符合指南强化降脂要求的他汀 立普妥 辛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 立普妥 稳定逆转斑块证据充分且一致获益 更强效稳定斑块是立普妥 预防远期事件的基础 ATROCAP TWINS ASAP GAIN REVERSAL ESTABLISH ARBITER ASAP ENHANCE REVERSAL ASTEROID METEOR COSMOS 减少心脑血管事件 立普妥循证证据最充分 HPS 立普妥 六项研究推动指南修改 6项研究分别是ASCOT LLA CARDS TNT IDEAL PROVEIT和SPARCL 影响了NCEP AHA ACC ADA NKF和AHA ASA指南的更新 1 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 2392 SmithSC etal Circulation 2006 113 2363 23723 AMERICANDIABETESASSOCIATION DiabetesCare 2007 30 S1 S4 S414 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 S2 S12 S1545 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 PROVEIT PCI亚组 PCI术后阿托伐他汀80mg 日治疗2年显著降低CV风险 JAmCollCardiol2009 54 2290 5 PROVEIT研究中2 868名接受PCI的ACS患者 随访2年主要终点 全因死亡 心梗 因不稳定心绞痛住院 30天后血运重建 卒中 普伐他汀40mg d 阿托伐他汀80mg d 5 10 15 20 30 主要终点事件百分比 0 0 120 240 360 720 480 时间 天 600 25 22 P 0 001 TNT PCI亚组 PCI术后阿托伐他汀80mg 日治疗5年显著降低主要CV事件风险 AmJCardiol2008 102 1312 1317 TNT研究中5407名接受PCI治疗者 平均随访4 9年主要终点 主要心血管事件包括冠心病死亡 非致死性非手术相关心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性卒中 21 P 0 008 PCI术后主要CV事件率 意大利临床实践研究 门诊将ACS患者的强化他汀治疗减量或换药 显著增加CV风险 ACS患者 N 1 321 出院时给予强化阿托伐他汀治疗 80mg d 随访12个月 辛伐平均27mg d 普伐平均40mg d 氟伐平均80mg d 减量平均24mg d 327 58 7 87 15 6 47 7 3 102 18 4 事件 170 P 0 004 心血管严重不良事件包括 全因死亡 非致死性再发AMI和非致死性致残性卒中 InternationalJournalofCardiology2010online 出院后减量或换药越早 事件风险越高 InternationalJournalofCardiology2010online 减量或换药后主要不良心脏事件风险HR 95 CI LawMR BMJ 2003 326 1423 长期他汀治疗 给病人带来更大获益 58项他汀临床试验 治疗者76359 安慰者71962 显示 LDL C降低幅度越大 时间越长 心脏事件减少 越多 缺血性事件降低幅度 为社区高危患者提供有效安全的保障 众多研究的回顾性分析证实 阿托伐他汀安全性良好 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 NewmanCB etal AmJCardiol2006 97 61 67 立普妥产品说明书2007年9月版 肝脏 持续肝酶升高发生率低 骨骼肌 肌肉症状无剂量相关性 2项回顾性分析 分别对44项和49项立普妥 相关研究进行分析 肾脏 肾功能不全无需调整剂量 立普妥 产品说明书 他汀相关肝酶异常预后良好 他汀相关肝酶异常 减量 停药 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量 70 可自行下降 一过性肝酶异常 使用大剂量他汀 无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关 孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C 美国脂质学会 NLA 他汀安全性评估工作组 只有转氨酶升高 而无胆红素升高时 不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明 可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应 既往研究显示 他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1 100万病人年 与普通人群相当 2012FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑 服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功他汀引起的肝损害罕见且不可预测 肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义 2005年Circulation杂志 使用FDA不良事件报告数据评估各他汀上市后的安全性 Alsheikh AliAA etal Circulation 2005 111 3051 3057 使用2003年10月1日 2004年9月30日FDA不良事件报告数据库的数据 对四种他汀安全性进行分析 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀主要分析 下列不良事件的复合终点 横纹肌溶解 蛋白尿 肾病或肾衰次要分析 报告的任意不良事件 报告的严重不良事件 定义为致命事件 危及生命或导致住院的事件 肝脏不良事件 肌肉不良事件 肌痛 肌炎 肌酶升高而无明显横纹肌溶解 横纹肌溶解事件 蛋白尿或肾病 肾衰 结果 主要终点不良事件报告率 瑞舒伐他汀显著高于其他他汀 主要终点不良事件 横纹肌溶解 蛋白尿 肾病或肾衰 Alsheikh AliAA etal Circulation 2005 111 3051 3057 报告的主要终点不良事件 百万处方 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 与瑞舒伐他汀相比P 0 001 所有任意不良事件和严重不良事件报告率 瑞舒伐他汀均显著高于其他他汀 Alsheikh AliAA etal Circulation 2005 111 3051 3057 所有不良事件报告率 严重不良事件报告率 报告的所有不良事件 百万处方 报告的严重不良事件 百万处方 瑞舒伐 辛伐 普伐 阿托伐 与瑞舒伐他汀相比P 0 001 与瑞舒伐他汀相比P 0 001 2010年 FDA和SFDA对辛伐他汀肌肉安全性的警告 使他汀肌肉安全性备受关注 国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者 应被告之发生横纹肌溶解症的风险 要求患者出现非预期的肌肉痛 触痛以及虚弱无力及时就诊 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时 应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg 当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险 当存在此相互作用风险时 处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 suppl2 S1 S180 肾功能不全患者立普妥无需调整剂量 说明书提示 不同他汀肾脏安全存在异质性 循证证明长期立普妥治疗安全可靠 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C AmJCardiol2006 97 suppl 44C 51C 无证据表明他汀治疗与肝损害之间存在确定的相关性已上市他汀的肝酶异常发生率相似 各他汀间没有差别服用立普妥的患者中具有临床意义的血清转氨酶升高很低 正常上限3倍的发生率为0 8 立普妥 安全可靠 无剂量相关的肌肉副作用 肾功能不全者无需调整剂量 ConnieNewman etal AmJCardiol2006 97 61 67WatersDD AmJCardiol2005 96 suppl 69F 75FNKFK DOQIGUIDELINES2003 立普妥 辛伐他汀 立普妥 安全性出色 为社区临床实践提供可靠选择 持续他汀治疗 才能持续控制胆固醇水平长期服用他汀 可以稳定斑块预防事件发生指南强调 他