《药理学》复习资料：6胆碱激动药和阻制药

第六章胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药 NE ACh 交感神经 交感神经节前纤维 ACh ACh ACh 副交感神经 运动神经 肾上腺髓质 肾上腺素 NN NN ACh ACh NN NM M 第一节胆碱受体激动药 M 胆碱酯类 M和N受体激动药 乙酰胆碱 卡巴胆碱 贝胆碱 醋甲胆碱 生物碱类 M受体激动药 毛果芸香碱 槟榔碱 毒蕈碱 震颤素 第一节胆碱受体激动药 一 M N胆碱受体激动药 胆碱酯类 乙酰胆碱 Acetylcholine Ach 结构 1 季胺脂类 含有季胺集团 脂溶性差 很少分布于中枢 口服无效 在胃肠道几乎全部被水解 在体内可被胆碱酯酶水解 2 可作用于机体多个器官 作用广泛 脂溶性差 在临床上很少使用 2 减慢心率 Ach使舒张期自动除极化延缓 窦性心率减慢 3 负性传导作用 延长房室结和普肯野纤维不应期 减慢传导 4 负性肌力作用 心房肌收缩性 Ach直接作用于M2受体 心室肌收缩性 Ach兴奋交感神经突触前膜M1受体 NE释放 5 缩短心房不应期 药理作用 1 M样作用 1 心血管系统 1 舒张血管 有血管内皮存在 2 胃肠道作用 收缩和频率 分泌恶心 呕吐 腹痛 排便等 3 泌尿道 逼尿肌收缩 括约肌舒张 膀胱排空 4 眼 瞳孔缩小 调节痉挛 近视 5 腺体 分泌增加 2 N样作用 1 兴奋N节的NN受体2 兴奋肾上腺髓质NN受体 肾上腺素释放3 兴奋骨骼肌NM受体 表现肌肉收缩 甚至颤动 交感N节后纤维兴奋 副交感N节后纤维兴奋 醋甲胆碱 methacholine 性质 比乙酰胆碱作用时间长 选择性较强 1 被AChE水解速度慢 2 轻微的烟碱样和显著的毒蕈碱样作用 特别在心血管作用明显 用途 口腔粘膜干燥症 卡巴胆碱 carbachol 又名氨甲酰胆碱 性质 属全拟胆碱药 不易被AChE水解 作用时间较长 毒性较大 阿托品的解救效果 不满意 对膀胱和肠道选择性较高 用途 皮下注射用于术后肠胀气和尿潴 局部滴眼 治疗青光眼 留 贝胆碱 bethanechol 性质 比Ach稳定 不易被AchE水解 选择性作用于膀胱和肠道平滑肌 可口服和注射 用途 术后肠胀气和尿潴留 二 M胆碱受体激动药 生物碱类 毛果芸香碱 槟榔碱毒蕈碱 震颤素 毛果芸香碱 pilocarpine 又名匹鲁卡品 从南美洲丛林内毛果芸香属植物的叶片中获得的生物碱 是叔胺化合物直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体 尤其对眼和腺体的作用明显 毛果芸香碱对眼的作用 缩小瞳孔 M受体 瞳孔括约肌收缩 瞳孔缩小 2 降低眼内压 虹膜拉向中央 虹膜根部变薄 前房间隙扩大 房水流通 3 调节痉挛 视近物清晰 视远物模糊 房水的生成 由睫状肌分泌和静脉渗出 乙酰唑胺和 受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水 房水流向 从角膜虹膜角 前房间隙 巩膜静脉窦 体循环 何谓眼调节作用 通过晶状体聚焦 使物体成像于视网膜上 看清物体的作用 毛果芸香碱 M 受体 收缩睫状 悬韧带放松 晶状体 变凸 变厚 屈光度增加 远目 标影象映在视网膜前 视远物模糊 视近物清晰 调节痉挛 环状 肌 2 汗腺 唾液腺分泌 临床应用 1 青光眼 1 2 毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 2 开角型或单纯性青光眼 早期有效 1 2 虹膜炎 与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 青光眼特征 眼内压 视力 视神经乳头凹陷 眼内压升高的原因 房水生成增加 房水流通受阻 注意事项 滴眼时应压迫内眦 避免药物吸收 不良反应 过量可出现M受体过度兴奋症状 可用阿托品对症处理 毒蕈碱 Muscarine 从捕蝇蕈中提取 含量低 食用后不引起中毒 某些菌属中含量高 症状 M样症状 胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状 包括 流涎 流泪 恶心 呕吐 头痛 视觉障碍 腹痛 腹泻 支气管痉挛 心动过缓 BP下降 休克等 处理 1 洗胃 2 阿托品1 2mg每隔30min肌内注射一次 三 N胆碱受体激动药 烟碱 Nicotine 尼古丁 由烟草中提取 作用 N样作用 具毒理学意义 1 兴奋神经节受体 先兴奋 后抑制 2 兴奋神经肌肉接头N受体 按对受体的选择性分为1 M M1 M2 M3 受体阻滞剂2 N NN NM 受体阻断剂按用途分为 1 平滑肌解痉药 阿托品 溴丙胺太林 贝那替秦2 神经节阻断药 美卡拉明3 骨骼肌松弛药 筒箭毒碱 琥珀胆碱4 中枢抗胆碱药 苯海索 第二节胆碱受体阻断药 一 M胆碱受体阻断药 能与胆碱受体结合但不产生或极少产生拟胆碱作用 防碍乙酰胆碱与受体结合 拮抗其拟胆碱作用 天然形成生物碱 如阿托品和东莨菪碱 天然生物碱的半合成衍生物 合成生物碱 如后马托品 哌仓西平 阿托品和阿托品类生物碱 天然生物碱为左旋莨菪碱 不稳定 提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品 结构p76 阿托品 Atropine 定义 和M受体结合 竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用 对M1 M2 M3都有阻断作用 大剂量对N1受体也有阻断作用 体内过程 口服吸收迅速 1小时达峰分布广 在中枢神经系统可达较高血浓度在体内消除迅速 对眼作用持续久72小时或更久 阿托品的作用特点 1 M受体阻断药的效力随所研究组织不同而不同 对阿托品最敏感的组织是唾液腺和汗腺 平滑肌和心脏的反应性处于中间 胃壁细胞分泌胃酸的功能受影响最小 2 对于大多数组织 M受体阻断药阻断外源性胆碱能受体激动药的作用比阻断内源性释放的Ach的作用更有效 3 对M受体有高度的选择性 对N受体作用强度远比M受体低 4 对M1 M2 M3三种M受体亚型的作用无明显区别 特点 阿托品的作用和用途 泪腺和呼吸道腺体分泌减少 器官 作用 用途 1 腺体 对唾液腺 汗腺分泌抑制明显 胃酸分泌作用弱 但哌仑西平作用明显 麻醉前给药 盗汗 肺结核 哌仑西平治疗胃溃疡 流涎 重金属中毒 帕金森病 虹膜 睫状体炎 验光 配镜 儿童 准确测出晶状体屈光度 青光眼禁用 3 平滑肌 胃肠平降低胃肠平滑肌的收缩滑肌幅度和频率蠕动 胃肠括幽门括约肌若处于痉约肌挛状态 则可松弛 缓解胃 肠绞痛 可缓解幽门痉挛性胃痛 2 眼 阻断瞳孔括约肌M受体 a受体相对占优势扩瞳 可持续7 10日 阻断睫状肌的M受体 调节麻痹 视近物不清 可维持7 12日 可致眼内压 减少泪腺分泌 膀胱 膀胱逼尿肌松弛 括约肌收缩 减少排尿作用弱 输尿管张力降低 输尿管 膀胱刺激症状 尿频 尿急 遗尿症 和中药排石汤配伍 可增加疗效 胆管 对胆管解痉作用弱 胆绞痛效果差 常和哌替啶或吗啡合用 支气管 作用弱 支气管哮喘主要用拟肾上腺素药 异丙基阿托品可治了喘息型慢支 血管 治疗感染中毒性休克 解除血管痉挛 改善微循环 伴高热 心率过快者不用 子宫弱 阿托品单独使用对血管和血压无影响 因血管床缺乏胆碱能神经支配 大剂量扩张血管 出汗体温血管被动扩张散热 直接扩血管 解救有机磷酸酯类中毒 4心脏 阻断M受体 其它 心率减慢治疗量 0 4 0 6mg心率减少4 8次 分 阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体 抑制了负反馈效应 使Ach释放增多 心率增快 大剂量 阻断心脏M2受体 心率 青壮年增加更明显 2mg心率增加35 40次 分 房室传导可拮抗迷走神经兴奋时导致的房室传导阻滞和心率失常 治疗窦房阻滞 房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常 如窦性心动过缓等 中枢神经系统1 2mg兴奋延脑和大脑 4mg中枢兴奋明显 10mg以上 中枢中毒症状明显 不安 激动 幻觉和昏迷等 不良反应 1 阿托品作用广泛 应用其中一种作用时 其他作用则成为副作用 口干 视力模糊 心率加快 瞳孔扩大 皮肤潮红 中枢中毒症状 阿托品的最低致死量 成人为 80 130mg 儿童为10mg 2 阿托品类植物 颠茄果 曼陀罗果 洋金花 莨菪根茎 过量食用 也可出现阿托品样中毒 3 阿托品中毒的解救 对症处理 洗胃 导泻 毒扁豆碱1 4mg 儿童0 5mg 缓慢注射 对抗阿托品中毒 包括瞻忘与昏迷 因为毒扁豆碱维持作用时间短 需反复给药 地西泮可解救中枢兴奋症状 但不可用吩噻嗪类药物 因为阻断M受体 加重中毒 禁忌 青光眼 前列腺肥大 加重排尿困难 山莨菪碱anisodamine来源 唐古特莨菪中提取的生物碱 也称654 人工合成品为654 2 与阿托品相比 其特点如下 1 中枢兴奋作用弱2 扩瞳作用弱3 抑制唾液分泌作用弱4 选择性解除血管痉挛5 选择性解除平滑肌痉挛 用途 1感染性休克 解除血管痉挛 2内脏平滑肌绞痛 解除平滑肌痉挛 不良反应 禁忌证同阿托品 东莨菪碱scopolamine 2 抑制腺体分泌作用 阿托品 特点 1 中枢抗胆碱作用 中枢抑制作用 镇静 抗晕动 用途 1 麻醉前给药 优于阿托品 抑制腺体分泌 镇静 2 抗晕动病 预防给药效果好 也可和苯海拉明合用 3 治疗呕吐 妊娠及放射性呕吐4 帕金森病 减少流涎 震颤 肌肉强直 与中枢抗胆碱作用有关 阿托品的合成代用品 1 合成扩瞳药 后马托品 homatropine 托吡卡胺 tropicamide 环喷托酯 cyclopentolate 尤卡托品 eucatropine 2 合成解痉药 季胺类溴丙胺太林 普鲁本辛 作用 1 选择性作用于胃肠平滑肌 2 抑制胃液分泌 用途 1 胃 十二指肠溃疡 胃肠痉挛 消化性溃疡辅助药 2 遗尿症 3 妊娠呕吐 其它季铵类化合物 叔胺类贝那替秦 胃复康 奥芬溴胺 格隆溴胺 戊沙溴胺 地泊溴胺 喷噻溴胺等抑制胃肠平滑肌痉挛 作为治疗胃溃疡的辅助用药 口服易吸收 抑制胃肠平滑肌痉挛 抑制胃液分泌 有安定作用 其它叔胺类化合物 用途 1 适用于兼有焦虑症的溃疡病人 2 肠蠕动亢进 3 膀胱刺激症 双环维林 羟苄利明 黄酮哌嗪 奥昔布宁等 有解除平滑肌痉挛作用 3 选择性M受体亚型阻断药 哌仑西平 pirenzepine 替仑西平 telenzepine 作用 选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌 结构 属三环类化合物 结构与丙米嗪相似 用途 1 消化性溃疡 2 支气管阻塞性疾病 拮抗迷走神经功能 优点 少口干 少视力模糊 无中枢兴奋作用 二 N胆碱受体阻断药 NN胆碱受体阻断药 神经节阻滞药 用途 1 麻醉时控制性降压 2 主动脉瘤手术时 减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋 使病人的血压不至于明显提高 常用的药物有 美卡拉明 mecamylamine 美加明 樟磺咪芬 trimetaphancamsilate 药理作用 对交感神经和副交感神经都有阻断作用 根据二者在器官所在的优势决定 如 交感神经在血管占优势 胃肠道 眼等的平滑肌和腺体在副交感神经占优势 概念 作用于神经肌肉接头后膜NM受体 产生神经肌肉阻滞作用 除极化型肌松药2类非除极化型肌松药 NM胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药 1 外科 1 松弛骨骼肌 减少麻醉药用量 2 气管内插管 2 非外科 1 内窥镜检查 2 电休克时防止骨折 临床应用 除极化型肌松药 以琥珀胆碱为代表的除极化型肌松药能和神经肌肉接头突触后膜NM受体结合 产生与ACh相似的持久除极化 使突触后膜的NM胆碱受体不能对ACh引起反应 而引起骨骼肌松弛 琥珀胆碱 succinylcholine 又称司可林 scoline 化构 由琥珀酸和二个分子的胆碱组成 或由二分子Ach偶联在一起组成的化合物 药理作用 松弛骨骼肌 IV 1分钟起效 2分钟作用达高峰 5分钟作用消失 为延长作用时间可采用静脉滴注法 松弛顺序 颈部 肩胛 腹部 四肢 以颈部和四肢肌肉松弛最明显 面 舌 咽喉 咀嚼肌次之 对呼吸肌麻痹作用不明显 作用机理 相阻断 琥珀胆碱和NM受体结合 离子通道开放 Na 内流引起终板膜去极化 类似Ach 但去极化时间长于Ach引起的去极化 因为琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解 水解速度慢 需0 1 2分钟 而水解Ach只需100 秒 导致Na 通道持续开放和持续去极化 此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性 强的电刺激可使肌肉收缩 相阻断 去敏感阻滞 高频电刺激也不引起肌肉收缩 琥珀胆碱代谢慢 持续去极化未及时复极 动作电位不能扩布 虽然N受体对Ach具有亲和力 但Ach不能使动作电位扩步 其表现类似非去极化药物引起的作用 如筒箭毒箭 特点 1 初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹 肌肉瘫痪 为什么 因为琥珀胆碱可激活N2受体 使离子通道打开 引起终板膜去极化 对胆碱酯酶耐受持久去极化 引起短时间的反复兴奋 导致短暂的肌束颤动 被释放的乙酰胆碱结合到一去极化的终板膜受体上使终板膜对乙酰胆碱引起的进一步去极化产生耐受 受体的脱敏作用 不能引起动作电位 2 抗AchE药 如新斯的明 不能拮抗其作用 即中毒时不能用新斯的明解救 琥珀胆碱由假性AcE水解 假性AchE分布广 但在神经肌肉接头处浓度低 代谢慢 0 1 2min 而ACh为真性AchE水解 100 秒 新斯的明也抑制假性AchE 使琥珀胆碱浓度升高 加重中毒 3 快速耐受性 4 治疗剂量无神经节阻断作用 体内过程 假性AChE 琥珀胆碱 琥珀单胆碱 胆碱 琥珀酸 2 原型肾排泄 临床应用 内窥镜检查 气管镜 食道镜 气管内插管 或手术需要 病人清醒禁用 有窒息感 应先用硫喷妥钠麻醉后 再用琥珀胆碱 不良反应 1 窒息 应准备人工呼吸机 多见于遗传性缺少假性AchE的病人 2 肌束颤动 用药后有肩胛 胸部肌肉疼痛 3 5天消失 3 血钾升高 持续去极化 释放K 入血 4 其他 腺体分泌增加 组胺增加 恶性高热 特异质反应 药物相互作用 1 在碱性溶