肥胖与2型糖尿病.ppt

肥胖与2型糖尿病 杨黎明综述 糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身性进行性疾病 并发症多且严重 我国虽数世界上糖尿病低患病率国家 但糖尿病例数已居世界第二位 仅次与美国 据初步统计 在世界范围内成人糖尿病1995年约为4 以人口改变为基数估计2025年将上升到5 4 届时我国糖尿病患病者约为3800万 1 其中2型糖尿病患者占95 左右 2 2004年 IDF提出的主题是 糖尿病与肥胖 这标志着糖尿病防治的观念 策略及措施进一步向病因防治的深度发展 3 随着我国现代化建设的加速和人民物质生活的改善 超重 肥胖率急剧增加伴随而来的是糖尿病患病率的升高 因此提高对肥胖在糖尿病 特别是2型糖尿病发生发展关系的认识 对于防治糖尿病极为重要 据报道引起糖尿病高发的主要原因是超重 肥胖队伍不断扩大 肥胖与2型糖尿病发病率呈正相关 肥胖程度越严重 2型糖尿病的发病率越高 中度肥胖者糖尿病的发病率高于同年龄正常体重的4倍 而高度肥胖者2型糖尿病的发病率为正常体重的21倍 而且2型糖尿病患者90 呈肥胖状态 4 肥胖者发展为糖尿病的病理生理学机制尚未证实 目前多数观点认为是由于体脂堆积引起胰岛素抵抗 高胰岛素血症 肌肉及其他组织对葡萄糖的利用降低 容易发生糖耐量低减 进一步发展为糖尿病 研究资料表明 肥胖患者中糖尿病患病率4倍于非肥胖者 认为肥胖降低了组织对胰岛素的敏感性 体重超过理想体重30 40 时 使胰岛素敏感性降低50 具有2型糖尿病遗传易感性的个体中 肥胖有 揭示 2型糖尿病 即促使2型糖尿病显现的作用 而且 肥胖型糖尿病患者某些临床特征及流行病调查结果均支持这一观点 一肥胖与糖尿病发病的关系研究 1 1与体脂含量的关系1 2与体脂分布的关系 1 1与体脂含量的关系肥胖是指体内脂肪组织过多或超过标准体重的20 而体重指数 BMI 25为超重和 或 肥胖 许多流行病学的研究均证明 肥胖 超重造成体脂增多与糖尿病发病关系密切 采用问卷和体检的方法对天津市21987名成年男性及24221名成年女性的BMI及糖尿病患病率的调查发现 男性BMI 25者 糖尿病患病率为10 53 而 25者患病率为22 33 女性BMI 25者 糖尿病患病率为12 14 而BMI 25者 患病率为28 62 5 这说明肥胖使糖尿病患病率增加 1995年北京市从20682人中筛查出 25岁1657人群进行标准口服葡萄糖耐量实验及糖尿病并发症调查 结果表明 BMI 25的超重或肥胖者 糖尿病 糖耐量低减的患病率均显著高于BMI 25者 BMI 25的糖尿病患者高血压 脑卒中患病率亦高于BMI 25的糖尿病患者 6 说明肥胖是糖尿病 糖耐量低减及其高血压病 脑卒中的重要危险因素 单因素分析表明 7 发胖史 开始发胖年龄 发胖程度 既往最大体重 既往最大BMI均与NIDDM患病有关 开始发胖年龄越早 发胖程度越大 患NIDDM的危险性越大 呈剂量 反应关系 似然比卡方值分别为57 91 P 0 01 和69 60 P 0 01 进一步将既往最大BMI分层 以BMI 25kg m2为参照组 结果说明既往最大BMI增加 患2型糖尿病危险性增大 许多类似报道都说明BMI与糖尿病发病率呈正相关 这与临床观察一致 1 2与体脂分布的关系随着研究的深入 发现糖尿病发病不仅与体脂含量的多少 且与体脂的分布密切相关 体脂分布异常 尤其腹型肥胖 被认为与糖尿病患病率正相关 腰臀围比值的高低是衡量腹型肥胖与否的重要指标 深圳市对8200名居民的BMI及腰臀围比的调查 结果BMI 25的人群中糖尿病患病率和糖耐量低减患病率明显高于BMI 25的人群 而且随腰围 臀围及两者之比的升高 糖尿病患病率与糖耐量低减的患病率升高 腰臀围比 1和 1人群糖尿病患病率分别为1 5 1 2 5 随腰围的增加两率增加更加明显 腰围平均每增加1cm糖尿病患病率增加0 5 糖耐量低减患病率增加1 0 8 Levitt 9 发现 2型糖尿病人群归因危险度53 归因于上半身肥胖 据资料报道研究发现腰臀比与2型糖尿病发病有关 OR值为21 996 经多因素调整后作用仍然存在 10 这一结果与国内外报道一致 11 另有人对199例女性2型糖尿病患者进行1 2匹对病例对照研究 结果显示 肥胖 腰臀比值和BMI 及糖尿病家族史是女性糖尿病发生的主要危险因素 其中反映向心性肥胖的腰臀比值较单纯的体重指数更能反映糖尿病的危险性 12 近年来一项国外研究也认为男性腹型 内脏脂肪堆积 肥胖与空腹血糖 甘油三酯 胰岛素 较低密度脂蛋白 胆固醇浓度关系密切 13 有的学者认为 患腹型肥胖的体质在母体子宫内和儿童期就已被预先决定了 出生时的低体重以及出生后的体重迅速增加 可以显著增加胰岛素抵抗的危险 已有证据表明 印度人和中国人是腹型肥胖的易感人群 这可以解释为什么印度和中国会出现糖尿病 高血压和心血管病的流行的某些原因所在 二肥胖与2型糖尿病共同的发病机制 肥胖与2型糖尿病的发生 发展密切相关 目前其共同的发病机制尚不十分清楚 涉及环境 遗传学和病理生理改变等诸多方面的因素 研究与假说众多 其中节俭基因假说因能合理解释很多现象 因而受到一定的关注 节俭基因假说是1962年由Neel提出与创立 1982年重新修正 假说认为节俭基因是由于人类历史上反复饥荒而形成的基因群 基因的表达型为 此类基因能有效地将能量集中 在充分进食的条件下易引起肥胖 长时间高胰岛素分泌及胰岛素抵抗最终损害胰岛 细胞功能 导致2型糖尿病 人类进化的复杂过程决定节俭基因很可能是不同多基因组合 而产生类似的代谢作用 3 肾上腺素能受体基因被认为属于节俭基因 3 肾上腺素能受体基因主要在棕色脂肪组织表达 也存在于白色脂肪组织 肌肉 肝脏等部位 它们分解脂肪 抑制食欲 减少能量摄取的作用 这种基因发生突变使 3 肾上腺素能受体活性降低 导致生热减少 脂肪分解减慢 从而促进肥胖和糖尿病的发生 目前已证明这种基因突变在重度肥胖及2型糖尿病的形成中起一定作用 但不是决定性作用 3 肾上腺素能受体激动药可以提高胰 增加脂肪氧化和机体代谢率 具有抗肥胖和糖尿病的作用 除 3 肾上腺素能受体基因外 位于第六号染色体的人类肥胖基因表达增强 脂蛋白脂酶基因突变 肿瘤坏死因子基因 人偶联蛋白3基因都是导致肥胖与2型糖尿病的重要候选遗传因素 在病理生理的水平 肥胖与2型糖尿病相关的核心 胰岛素抵抗是肥胖及2型糖尿病发病的共同基础 最后 肥胖发生胰岛素抵抗的机制尚不十分清楚 近年来认为与高游离脂肪酸 肿瘤坏死因子 抵抗素增多有关 肥胖 尤其是中心型肥胖 形成后 具有较高的脂肪分解速率和脂肪转换率 其产物高游离脂肪酸大量进入肝脏 肝内高游离脂肪酸氧化增加 抑制肝糖利用 下调肝胰岛素受体 形成 同时肌肉高游离脂肪酸氧化增加抑制外周糖氧化 形成外周的胰岛素抵抗 长期高浓度高游离脂肪酸对胰岛 细胞有直接的脂毒性作用 伴有胰岛素抵抗的肥胖症患者与2型糖尿病患者 脂肪细胞表达肿瘤坏死因子 和分泌抵抗素增多 肿瘤坏死因子 可促进脂肪分解引起血浆高游离脂肪酸水平增高 抑制胰岛素受体 降低胰岛素作用 除此之外 瘦素也在肥胖 胰岛素抵抗 糖尿病的发生 发展中起一定的作用 14 三肥胖导致2型糖尿病的机制 3 1脂肪组织内分泌功能失调与2型糖尿病3 2肥胖与胰岛素抵抗 3 1脂肪组织内分泌功能失调与2型糖尿病 3 1 1瘦素分泌增多3 1 2肿瘤坏死因子 分泌增多3 1 3脂联素分泌减少3 1 4抵抗素分泌增多 3 1 1瘦素分泌增多瘦素 Leptin 是由肥胖基因所编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质 主要由白色脂肪组织产生 有研究表明 瘦素具有调节脂 糖代谢的作用 其代谢效应与胰岛素的作用相拮抗 瘦素促进脂肪分解 抑制脂肪合成 而胰岛素则相反 瘦素刺激糖异生而胰岛素则抑制之 瘦素还可使脂联素胰岛素受体底物 1酪氨酸磷酸化减弱而影响胰岛素信号转导 有许多流行病学资料表明 肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症 瘦素不仅能削弱胰岛素的生物效应 而且能通过促进脂肪分解 使FFA浓度增加 而干扰肌肉对胰岛素的敏感性 出现胰岛素抵抗 3 1 2肿瘤坏死因子 分泌增多肿瘤坏死因子 TNF 主要来源于单核巨噬细胞 近期研究证实 脂肪组织也能分泌产生TNF 肥胖者及一些肥胖模型动物脂肪组织TNF 表达增加 血中TNF 升高 体质量减轻后下降 肥胖者脂肪组织表达TNF 的量为瘦者的2 5倍多 提示TNF 水平与程度呈正相关 TNF 引起的机制是抑制胰岛素受体自身磷酸化 降低Glu转运体的基因表达 降低LPL的活性 刺激肝脏的脂肪分解 TNF 还刺激脂肪细胞分泌瘦素 后者可引起胰岛素抵抗 19 21 3 1 3脂联素分泌减少脂联素 adiponectin 为28KD凝胶结合蛋白 由脂肪细胞分泌 含244个氨基酸 有研究表明 血浆脂联素浓度与肥胖 IR和2型糖尿病均呈负相关 在动物模型中 IR能够通过灌注脂联素被逆转 23 推测脂联素与肥胖和2型糖尿病发生有一定关系 Yamauchi等 22 的研究结果表明生理剂量的脂联素能促进肝及肌细胞脂肪酸的氧化分解和能量消耗 改善肥胖鼠及2型糖尿病人的高脂血症及胰岛素抵抗 因此 脂联素有望开发成治疗的新药 以替代内源性脂联素的分泌不足 3 1 4抵抗素分泌增多抵抗素 resistin 是新近发现的脂肪组织分泌的一种激素 为一种含有114个氨基酸的蛋白质 该激素降低胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性 具有对抗胰岛素的作用 使胰岛素的功能降低 人体脂肪组织不仅有抵抗素的表达 并且表达的水平在腹部皮下和网膜脂肪组织中是相似的 接近大腿和乳房脂肪组织表达的2倍 而腹部脂肪组织抵抗素mRNA的表达显著高于大腿脂肪组织 这提示腹部肥胖者脂肪组织抵抗素分泌增多与2型糖尿病胰岛素抵抗有一定的联系 23 3 2肥胖与胰岛素抵抗 肥胖患者往往伴有胰岛素抵抗 从临床观察可知 24 与脂肪细胞分化相关的肥胖是IR的重要致病因子 减轻体重能改善胰岛素抵抗 说明肥胖与胰岛素抵抗有关 胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官和组织 如肝脏 肌肉和脂肪组织对胰岛素生物效应的反应性降低或消失 从而产生一系列病理生理变化和临床表现 在早中期 代偿性分泌的胰岛素引起高胰岛素血症 而高胰岛素血症又能导致一系列病理过程 脂肪细胞分泌的FFA 瘦素 肿瘤坏死因子 TNF 抵抗素 resistin 脂联素 adiponectin 等与胰岛素抵抗关系密切 Meneilly等的研究发现 非肥胖和肥胖2型糖尿病患者缺乏第1时相胰岛素分泌 非肥胖者第2时相胰岛素分泌也减少 而肥胖2型糖尿病患者则无此改变 葡萄糖代谢率在非肥胖2型糖尿病患者下降率为16 而肥胖2型糖尿病患者下降率为37 肥胖者胰岛素水平显著增高 胰岛素有促进脂肪合成 抑制脂肪分解的作用 肥胖患者血浆胰岛素基值及糖负荷后分泌的胰岛素均偏高 可刺激脂肪合成 引起肥胖 肥大的脂肪细胞膜上胰岛素受体对胰岛素不敏感 需要更多的胰岛素分泌 形成恶性循环 国内一项近期的研究发现 糖耐量正常 NGT 糖耐量低减 IGT 空腹血糖升高 IFG 或新诊断的2型糖尿病患者中 无论基础或餐后2h 肥胖者 包括超重者 周围血中胰岛素 C肽及胰岛素原 PI 水平均明显高于相应组内的非肥胖者 包括非超重者 无一例外 提示与肥胖相伴的胰岛素抵抗刺激B细胞分泌增加的现象是普遍存在的 IR与肥胖密切相关 但二者间因果关系未取得一致意见 有些报告胰岛素抵抗限制体重增加 认为胰岛素抵抗是肥胖的结果而非肥胖的原因 四对策与瞻望 4 1大力宣传肥胖对健康的危害性4 2改变生活方式科学合理膳食 适当增加运动 并纠正可能会导致糖 脂肪代谢紊乱的各种不良行为4 3控制体重和减少腹部脂肪沉积体重超重和肥胖的患者应考虑减肥4 4胰岛素增敏剂能不同程度的改善代谢综合征的多种成分 如纠正糖 脂代谢紊乱 降血压 改善纤溶活性 保护血管内皮功能 减少炎症反应等 从而可能对心 脑血管起到保护作用 4 1大力宣传肥胖对健康的危害性肥胖除了与MS 心血管疾病密切相关外 它还是心力衰竭的强独立危险因素 而且肥胖与糖尿病 高血压 高脂血症等关系亦非常密切 肥胖还是非酒精性脂肪肝的最重要危险因素 4 2改变生活方式科学合理膳食 适当增加运动 并纠正可能会导致糖 脂肪代谢紊乱的各种不良行为饮食方面 以限制总热量 减少饱和脂肪和盐的摄入 饮食脂肪含量控制在总热量30 以下 并增加膳食纤维含量 适当运动 以有氧运动为主 中等量为宜 每次30 60min 每周运动不少于3次 运动可以减轻胰岛素抵抗 4 3控制体重和减少腹部脂肪沉积体重超重和肥胖的患者应考虑减肥初始目标为半年内减去体重的5 10 一般以控制饮食 增加运