《肝硬化治疗策略》PPT课件

主持 刘克洲教授 乙肝肝硬化的抗病毒治疗策略 主要内容 中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效 降低耐药 安全性可靠 1 FattovichGetal Hepatology1995 21 1 77 82 2 IkedaKetal JHepatol1998 28 6 930 8 乙肝肝硬化的疾病特点 慢乙肝确诊后的5年累积肝硬化发生率为8 20 1代偿性肝硬化5年死亡率约为14 20 失代偿性肝硬化5年死亡率高达65 86 1 中国乙肝肝硬化患者的现状 其中经治患者比例高 1 QuaCS GohKL JGastroenterolHepatol 2011Aug 26 8 1333 7 2 中国医学论坛报 2012年1月19日 有80 2的肝硬化患者有NAs治疗史 1 FattovichGetal Hepatology1995 21 1 77 82 IkedaKetal JHepatol1998 28 6 930 8 SunJ HouJL JViralHepatitis 2010 17 suppl 1 10 17 中国慢乙肝经治患者中 以拉米夫定 LAM 经治为主 我国慢乙肝经治人群庞大 我国慢乙肝治疗药物的发展历程2 3 LAM最早上市 1999年 是第一个用于抗乙肝病毒的口服药物 跟第二个药物上市间隔6年 6年间 有数百万慢乙肝患者接受了LAM的抗病毒治疗 肝硬化患者的准种复杂度高显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者 HBV准种复杂度 核苷酸水平 HBV准种复杂度 氨基酸水平 准种复杂度 准种复杂度 张欣欣 中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期 Articleinpress 肝硬化患者的准种离散度高显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者 HBV准种离散度 核苷酸水平 HBV准种离散度 氨基酸水平 准种离散度 准种离散度 张欣欣 中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期 Articleinpress 中国肝硬化患者经治患者比例高 其中以LAM经治为主 由于预存耐药的存在 加之肝硬化患者病史长 准种复杂度高 治疗史复杂 造成肝硬化患者病毒耐药可能性大 小结 主要内容 中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效 降低耐药 安全性可靠 乙肝肝硬化患者的临床治疗目标 代偿期肝硬化 延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化 通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求 中国乙型肝炎防治指南2005年 乙肝肝硬化的长期目标是通过长期持久抑制病毒以延缓疾病的进展 最新指南EASL APASL2012更新 联合治疗帮助实现长期治疗目标 治疗中密切监测定期检测HBVDNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破及时联合治疗 对合并HIV感染 肝硬化及高病毒载量者 宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗一旦发现耐药 尽早给予救援治疗 对于接受拉米夫定治疗的患者 一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 慢性乙型肝炎防治指南2010版 临床肝胆病杂志 2011 27 1 I XVI NorahA Terrault HEPATOLOGY Vol 49 No 5 Suppl 2009 联合无交叉耐药的药物 对长期治疗非常重要 肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注 主要内容 中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效 降低耐药 安全性可靠 早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率 HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 数据来自文献报道 LamperticoP etal JHepatol2006 44 S2 S38 Abstract85 5年累计失代偿发生率 早期联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率 HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 LamperticoP etal JHepatol2006 44 S2 S38 Abstract85 联合治疗的优越性 联合治疗可以带来 联合治疗可提高代偿性肝硬化患者病毒学应答率 PanHY etal Hepatology 2008 48 S1 700A Abstract882 N 288 联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗 KimHJ etal JournalofGastroenterologyandHepatology 2010 25 1374 1380 联合治疗组中未发现基因耐药的发生 韩国研究 104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受 换用恩替卡韦 n 24 ETV 1 0mg 天 换用阿德福韦 n 44 ADV 10mg 天 加用阿德福韦 n 36 ADV 10mg 天 LAM 100mg 天 累积基因型耐药率 换用ADV 换用ETV 联合ADV 基因型耐药 研究结果 192周ETV耐药率组3 47 组2 18 组1 0 与组1相比 P 0 004 P 0 028 LAM经治换用ETV增加耐药风险 LeeJH etal Hepatology 2011 54 S1 1042A Abstract1435 组1组2组3 治疗时间 周 组1 NA na ve患者 n 81 接受ETV0 5mg d组2 LAM经治无LAM耐药患者 n 31 接受ETV0 5mg d组3 LAM耐药患者 n 60 接受ETV1 0mg d中位治疗时间164周 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 No siriskGroup181818181787368Group231313130292828Group360604847444339 024487298128144188192 P 00 203 P 0 004 LAM经治患者无论是否存在LAM耐药 换用ETV治疗耐药发生率均高于初治患者 双贺初始联合治疗乙肝肝硬化患者 较ETV单药治疗的完全应答率更高 完全应答率定义为 HBVDNA 12IU mLLAM ADV联合治疗组和ETV组中分别有34 37 的肝硬化患者入选 CareyI etal AASLD2009 Abstract417 双贺初始联合治疗较ETVHBVDNA下降更明显 P 0 05 HBVDNA下降的log值 Hepatology October 2010 Volume52 Number4 Suppl abstract384 JHep 2011 vol 54 S283 Hepatology October 2009 Volume50 Number4 Suppl abstract417 双贺初始联合治疗疗效优于ETV治疗HBeAg HBsAg血清学转换率更高 HBeAg血清转换率 I CareyJHep 2011 vol 54 S283 HWangetal APASLSTC2011PP 022 PP 023 拉米夫定 阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者 治疗96周两组疾病进展 率分别为 阿德福韦起始治疗组8 82 拉米夫定起始治疗组7 69 联合治疗中国代偿期肝硬化患者有效抑制病毒 延缓疾病进展 1 HWangetal APASLSTC2011 PP 022 PP 023 患者百分比 血清白蛋白 g L 拉米夫定 阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者 治疗96周白蛋白水平显著升高 HBVDNA阴转 HBVDNA 60IU ml 疾病进展 肝功能失代偿 HCC SBP 食管胃底静脉曲张出血或肝脏相关死亡 同基线相比 差异有统计学意义 P 0 0001 治疗前 F5 随访末 F0 谢青等 中华传染病杂志 2010 28 11 656 661 HE染色 网状纤维染色 长的纤维间隔 炎症细胞浸润 重度界面性肝炎 正常肝组织 无纤维组织增生 联合治疗可获得纤维化完全逆转 4006十年随访研究结果中 1例LAM耐药加用ADV联合治疗的患者肝组织学纤维化评分从5分降至0分 核苷 酸 类似物治疗的不良反应1 RobertJ Fontana Hepatology Vol 49 No 5 Suppl 2009LiverInternationalISSN1478 3223LangeCM etal Hepatology 2009 50 6 2001 6HepatolInt 2012 6 132PP09 105 最近研究指出 病人基线肾功能水平及年龄是服用核苷 酸 类似物时发生肾损的重要预测因素2 周围神经病变 2011年APSAL上报道2例接受ETV治疗的代偿期乙肝肝硬化患者中出现周围神经病变4 乳酸酸中毒 2009年Hepatology杂志报道 16名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5例乳酸酸中毒事件 31 3 与ETV相关的乳酸酸中毒的文献报道 乳酸酸中毒 乳酸40 200mg dL pH7 02 7 35 LangeCM etal Hepatology2009 50 6 2001 2006 LAM ADV联合治疗不良反应循证医学证据 CareyI etal Hepatology 2009 50 S4 502A Abstract417 PanHY etal Hepatology 2008 48 S1 700A Abstract882 李惠珍等 实用肝脏病杂志 2009 12 4 265 267 Lamper