肝病实验室指标2hrforjinxiu.ppt

儿童肝病实验室指标评价和选择 复旦大学儿童肝病中心王建设 WhyTalkAboutThisTopic 1 实验室检查非常重要肝损伤常见确定有否肝病存在许多肝病无症状或表现非特异确立病因大多依赖于实验室检查药物 中毒例外教科书介绍脱离儿科临床实际缺乏儿童肝病的特殊资料 WhyTalkAboutThisTopic 2 肝脏功能复杂代谢 合成 分泌 防御 etc 项目繁多项目代表的信息常交叉重叠许多项目非特异性正确选择和解释非常重要 内容 常用指标评价肝功能和损伤酶学检测合成功能指标影像学研究组织学病因学指标 不同肝病实验指标选择 不同肝病实验指标选择6Months 肝功能试验 酶学实验 肝细胞损伤指标 ALT AST郁胆指标BilirubinGGT ALPUrineBilirubin 肝细胞损伤指标 ALT AST敏感非特异性 单独升高须除外肌肉疾病和疾病严重程度不平行慢性肝炎发展到肝硬化时 AST ALT常 1正常不能除外肝病静止期肝硬化爆发性肝炎儿童正常值及肝外影响因素 tobecontinued 影响ALT AST测定的肝外因素 肝细胞损伤指标 ALT AST最好有不同年龄和性别的正常值我们常以ALT 25U L为儿童正常上限意外异常应复测同一份血重新抽血剧烈运动后休息时间仍待研究 肝功能试验 酶学实验 肝细胞损伤指标 ALT AST郁胆指标BilirubinGGT ALPUrineBilirubin Bilirubin 肝脏在胆红素代谢中作用摄取和转化 未结合胆红素升高 GilbertCrigler Najjar分泌和排泄 结合胆红素升高 Dubin JohnsonRotoretc 反映肝脏功能的重要指标之一 BilirubinFractionationbyHPLC Serumfrominfantwithgiantcellhepatitis a unconjugatedb singlyconj g doublyconj d covalentlyboundtoalbumin OstreaEMetal JPediatrGastroenterolNutr1988 7 511 516 TBil DBil Nbil Bc Delta Bc优于直接胆红素 胆道阻塞清除后 Bc快速下降如果delta占比例较高 whenwillthisbetrue DBilorTBilwilltakealongtimetoreturntonormal mayremainelevatedforseveralweeks DirectandtotalincludeDelta Bc Vitrosorenzymatic doesnot Deltahasalonghalf life 2 3weeks Falselysuggestingthattheobstructionhasnotbeenremoved 影响胆红素结果的因素 Light 敏感 形成异构体 1hr减少50 ConfigurationalisomersReactwithdiazoreagentAppearasunconjugatedonBuBcslideStructuralisomers extraring Don treactwithdiazoreagent Bu andBc 婴儿期特点 婴儿肝脏从肝细胞分泌结合胆红素入胆管是代谢的限速步骤婴儿肝炎胆红素升高主要是直接胆红素 类似阻塞性黄疸一些肝前因素如溶血等引起的胆红素产生增加也可表现为双相反应 肝功能试验 酶学实验 肝细胞损伤指标 ALT AST郁胆指标BilirubinGGT ALPUrineBilirubin 碱性磷酸酶 AP 在成人常用在儿童应用受限升高难以区分骨性或肝性儿童期骨性升高更常见 GGT 肝胆疾病的最敏感指标之一90 的原发性肝病升高当ALP升高3倍时 GGT平均升高8倍较胆红素升高敏感成人应用受限影响因素多特异性不强 谷氨酰转肽酶 GGT在儿童的特点 儿童常用不受生长发育和骨病影响较少药物或饮酒史用药史简单 明了新生儿可达正常上限的5 8倍 早产儿更高 在大约6 9月龄达成人水平和婴儿肝炎综合症预后有关 GGTandtheoutcomeofINH July1 1981 Jan1 1985 186infantswithcholesticjaundiceandnormalprothrombintime Afterexclusionofallknownreason 29werediagnosedasidiopathiccholestasis followedupforatleast1year oruntildeath 17withincreasedGGT 2 1 normalupperlimit Allbut1ingoodprognosis12withnormalGGT AllpoorprognosisMaggioreG etal JPediatr 1987 112 251 252 Typicalbiochemistrydynamicprofile presentedonday10resolvedbyday151 JSWang JEurPediatr 2006 165 795 day46GGTto71U LasASTroseday169secondpeakofGGT presentedonday3GGT387U LBc83 mol L JSWang JEurPediatr 2006 165 795 PFIC LowGGTincholestasis DefectofbilesaltsynthesisLowGGTexpressionDefectofbilesaltexportation PFIC1 FirstreportedinBylerfamily Bylerdisease autosomalrecessiveinheritanceATP8B1 18q21 FIC1BRICClinicalpresentation CholestasisandlowGGTPruritus EpistaxisNormalornearnormalcholesterol NoxanthomasDiarrhea PancreatitisHistology LowexpressionofGGTatcanalicular inflamationnotobviousTreatment partialbiliarydiversion livertransplantation PFIC2 BSEP2q24MorerapidlyprogressivecoursetofibrosisHistology Neonatalhepatitis Case220061388G A A167I Case3CAG TAGExon18C2230TQ702Stop Case5Intron22 3 T AExon7562G TG188W Alagillesyndrome BileductpaucitySyndromic cholestasis heart vertebral Ocular facies kidneyetcJagged1 肝功能试验 酶学实验 肝细胞损伤指标 ALT AST郁胆指标BilirubinGGT ALPUrineBilirubin 尿二胆 胆红素 正常为阴性未结合胆红素升高 生理性黄疸 母乳性黄疸 阴性胆红素尿 肝胆疾病早期征象急性病毒性肝炎甚至在黄疸出现前阳性婴儿肝炎最早征象假阴性标本放置时间过长 可用试纸条 标本中有抗坏血酸或硝酸盐 来自尿脓毒症 胆红素被氧化 尿二胆 胆素原 正常时微量溶血或中等度的肝摄取和分泌损伤而升高胆道完全阻塞时 尿胆原缺如特异性太差 受肾脏功能 尿PH 肠道菌群和腹泻等影响尿二胆 最好能及时检测 尿颜色 正常尿颜色 婴儿期无色婴儿尿浓缩能力差肝前性因素 无色尿呈黄色即提示有肝胆疾病存在 极少出现黑尿尿颜色的改变早于皮肤颜色变化 胆汁酸 国内有许多单位已开展血总胆汁酸成人肝病敏感指标在儿童应用经验少生理性郁胆新生儿和婴儿早期不能区分胆道闭锁和非阻塞性新生儿郁胆A1at缺乏病人预后估计无帮助需更多临床观察 胆汁酸 胆汁酸精细分析已在婴儿肝炎病人中发现一些胆汁酸代谢缺陷病我院外科在研究胆总管囊肿的诊断目前国外一些大中心作为常规 国内处在研究阶段 肝功能试验 合成功能 血清蛋白白蛋白球蛋白 1 2 凝血功能血氨 合成功能 白蛋白 只在肝脏合成反映受损肝脏残存功能主要指标半衰期19 21天降低常作为慢性肝病的征象代偿期肝病合并感染可突然下降腹水时要考虑分布容积扩大其他疾病也可降低营养不良 肾病 肠道等正常值新生儿28 441周龄37 506岁45 54 合成功能 球蛋白 1组份a1at 铜兰蛋白 粘蛋白急性相蛋白 2组份结合珠蛋白 急性相蛋白 组分 转铁蛋白 脂蛋白 球蛋白 由浆细胞合成慢性肝病包括肝硬化 特别是慢性活动性肝炎 尤其是各种自身免疫性肝病 时升高急性病毒性肝炎时也可急性增加特异性诊断价值有限 合成功能 PA AFP 前白蛋白半衰期短 1 9天 灵敏重症肝炎时明显降低 持续降低预后差急性肝炎时不能恢复 慢性趋势AFP反映肝细胞再生 合成功能 凝血因子 凝血机制中作用合成凝血因子除VIII因子外II VII IX X依赖于维生素K郁胆性肝病常有维生素K缺乏注射维生素K8hr后检查 可除外维生素K缺乏影响纤溶酶原和纤溶酶原激活物合成和降解清除激活的凝血因子是肝病引起死亡的重要原因 监测非常重要 合成功能 凝血因子 PT I II V VII X因子水平低于10 时 PT异常APTT IX VIII 不含VIIVII半衰期3 5hrPT是及时反映肝脏合成功能变化 是判定预后的好指标白蛋白降低并PT延长要预备肝移植纤维蛋白原 部分在肝内合成 降低要想到凝血因子消耗可能 合成功能 血氨 氨基酸代谢产物 尿素循环清除血氨升高是肝功能衰竭的典型改变尿素循环中酶缺陷Reye s综合症注意点 动脉血 和肝功能相关及时分离血浆 15min 年龄 新生儿4 8 UNR 3岁 2 3 UNR 肝功能试验 LFTs cont d 肝胆显相定量肝脏的摄取和清除功能鉴别胆道闭锁的敏感试验敏感性100 特异性60 90 口服Luminal 肉眼观察大便颜色肝活检鉴别胆道闭锁的最敏感指标了解病变性质和程度提示病因明确病因 病因指标 特异性蛋白检测铜蓝蛋白急性相蛋白Wilson病的重要指标5 纯合子可在正常范围15 50 在肝脏炎症时可在正常范围新生儿 营养不良 肾病 严重肝病可降低溶血对结果影响不大 EDTA Na2抗凝使结果明显偏低 标本封口置于4 冰箱2天内无影响 1 antitrypsinphenotypeandlevel 病因指标 特异性血清学和核酸 1 甲型肝炎HAV IgM症状开始时通常已存在持续30 420天 自感染开始 平均3 6月特异性高诊断金标准HAV RNA症状开始前存在症状开始后很快消失限于研究 无临床应用价值 病因指标 特异性血清学和核酸 2 乙型肝炎HBsAgHBsAbHBeAgHBeAb 国产试剂质量差 HBcIgMIgGHBV DNA 病因指标 特异性血清学和核酸 2 cont d常见HBV marker意义 病因指标 特异性血清学和核酸 2 cont dHBV少见指标类型1 HBsAg假阳性 血清分离不佳或肝素抗凝血 S N HBsAg假阴性个别急性感染者 需检测抗 HBc IgM和HBV DNAS基因突变低水平携带者 隐匿性HBV感染 或感染潜伏期同时检出抗 HBs和HBsAg急性感染一过性存在 以后检测仅有抗 HBs前后或同时感染不同亚性HBVS基因变异 免疫后突破感染或慢性感染疫苗治疗后抗 HBs假阳性 s n 病因指标 特异性血清学和核酸 2 cont d少见指标类型 2 抗 HBc临界阳性一般是假阳性抗 HBc阴性而HBsAg阳性极少见 一般发生在免疫缺陷病例 此时有HBV复制的其它指标 如HBeAg和 或HBV DNA阳性单独抗 HBc阳性应进行双份复查 排除假阳性后急性感染后的恢复早期 窗期 此时抗 HBc IgM也阳性 远期感染伴抗 HBs消失远期感染伴低水平HBsAg 隐匿性HBV感染 HDV HCV重叠感染使HBsAg产生较少 病因指标 特异性血清学和核酸 2 cont d HBsAg anti HBs Anti HBc Anti HBc IgMshouldbeperformedfordiagnosisofcurrentorpastinfectionHBV DNAandHBeAg anti HBeshouldbeusedformonitoringchronicinfectionsandtheresponsetoanti viraltherapyDiscordantresultsshouldberepeatedPersistentlydiscordantresultsshouldbeevaluatedbyahepatologistorclinicalmicrobiologist HCV 特异性血清学 抗 HCV第三代试剂 敏感性和特异性99 感染后7 8周可检出表示既往或现症感染伴肝功异常 考虑活动性感染假阳性健康人群中 可达50 血液透析 免疫功能缺陷和自身免疫性疾病假阴性 免疫缺陷 感染窗期 WhomHCVTestingRecommended WithconditionsassociatedwithahighprevalenceofHCVinfectionPersonswithHIVinfection HBV Personswithhemophiliawhoreceivedclottingfactorconcentratesbefore1987PersonswhowereeveronhemodialysisPersonswithunexplainedabnormalaminotransferaselevelsPriorrecipientsoftransfusionsororgantransplantsPersonswhohadreceivedbloodfromadonorwholatertestedpositiveforHCVinfectionPersonswhoreceivedatransfusionofbloodorbloodproductsbeforeJuly1992PersonswhoreceivedanorgantransplantbeforeJuly1992ChildrenborntoHCV infectedmothers HCVRNAtestingshouldbeperformed HCV RNA活动性感染指标假阴性 用EDTA血浆检测 及时分离 复查patientswithapositiveanti HCVtestpatientswithunexplainedliverdiseasewhoseanti HCVtestisnegativeandwhoareimmunecompromisedorsuspectedofhavingacuteHCVinfectionpatientsforwhomantiviraltreatmentisbeingconsidered usingaquantitativeassayHCVgenotypeshouldbedeterminedinallHCV infectedpersonspriortotreatment EIAforanti HCV 阴性 Stop 阳性 OR RT PCRforHCV RNA RIBAforanti HCV 阳性 Medicalevaluation Repeated阴性 阳性 其它实验检查 如 RT PCR ALT等 Stop 阴性 RT PCR阴性ALT正常 RT PCR阳性或ALT异常 可疑 HDV HEV HDV缺陷病毒 HBV感染基础上可表现为重肝检测抗体 病毒消失后1 5年消失HEV仅引起急性感染 类似甲肝HEV IgM特异性差 有假阳性需结合流行学资料和临床综合考虑HGV TTV病原学意义有争论 不作为常规 母婴传播 HBsAg不能通过胎盘 分娩时可有微量母血进入胎儿起非常低滴度的HBsAg阳性 高低度HBsAg存在说明宫内感染HBeAg可通过胎盘 常在4月龄前消失抗 HBs 抗 HBe 抗 HBc可自由通过胎盘 母传抗 HBs有保护力 抗 HBe常在1岁内消失 抗 HBc可持续阳性至生后18个月 在2岁前消失抗 HCV抗体可母婴传播 未感染婴儿90 在12月前 100 在18个月前消失 感染婴儿HCV RNA可在3月龄出现阳性 已知或怀疑肝病的病人 Recommendationaspartateaminotransferase alanineaminotransferaseGGTtotalbilirubin directbilirubintotalprotein andalbumin Coreinvestigations CapillaryglucosebyBMstick4hrlyduring24hrsINRAPTT ifprolonged vitaminKIV repeat8hrlater FBC retics filmRenal lipid boneandliverprofilesHIVantibodyVitaminA ERandomurineelectrolytes osmolalityBloodandUrineculture sensitivityDietaryassessmentanthropometryUSSliver spleen NeonatalCholestasis FromMcKiernanPJ SeminNeonatol 2002 7 153 165 NeonatalCholestasis Cholestasisinneonatalperiod Aminoacids 2hrafterfeeds Hypermethioninaemia Galactose 1 phosphateuridyltransferase GALIPUT biochem Classicalgalactosaemia Plasmaverylongchainfattyacids Zellweger ssyndrome Urinebileacids Screenforinbornerrorsofbileacidmetabolism Urinarysuccinylacetone organicacids Tyrosinaemia Urine BloodcultureM CandS Sepsis HAVIgM HBVIgManticore Complement DS DNA anti Rho anti lambda Congenitallupus Wristandspinex ray Metabolicbonediseaseorcongenitalinfection Alagille Ophthalmology Congenitalinfections Alagille cataracts storagedisorders Bonemarrowaspiration NiemannPick Gaucher s HLH Cholestasis尿颜色 大便颜色EHBA USS HBS ERCP Liverbiopsy 十二指肠液检查等 不能漏诊不能误诊 胆汁粘稠症 AGS A1ATD等 注意合并其它疾病 CMV HBV etc Neonatalhepatitis 慢性肝病筛查 在无症状高危个体应进行筛查由遗传性肝病家族史由病毒性肝炎易感因素ALT是代谢性和药物肝病损伤的最经济指标HBsAg 抗 HCV ALT抗 HCV阳性 ALT正常 应测HCV RNA 重复 慢性肝病或肝肿大 HepatitisB CCMV EBVserologyIgs C3 C4 autoantibodiesERCPAFP VMA HVACK Urate lactate puruvae bloodgasAmmonia aminoacids onice Ceruloplasmin Cu Zn PenicillaminechallengeEyeforKFrings embryotoxonLiverbiopsy NASH 不同急性肝损伤LFT指标DiseaseViralHepatitisToxicinjuryIschemicinjuryPeakALT xURL 10 40 40 40AST ALTRatio1 1PeakBilirubin mg dL 5 transient 5 transient NoacuteliverinjureALT 10URL Elderchild 6mthsacute Infection hepatitisABCDEEBV Wilson sdisease激发试验24h尿铜青霉胺24h尿铜 Autoimmunehepatitis 重要性所占比例增加使用免疫抑制治疗多可获得缓解诊断延误和不适当治疗常发展为肝硬化和肝功能不全影响病儿的生活质量 并且可影响病儿生命特点常常起病隐匿 但也可急性起病 以急性肝炎甚至肝功能衰竭儿就诊显著的丙种球蛋白升高 循环自身抗体阳性 C4降低 诊断 40 的1型和80 的2型病例在儿童期诊断 高峰是青春前期的女孩 最小在6月龄诊断组织学表现 无特征性 常表现为界面性肝炎伴淋巴浆细胞浸润 肝硬化是决定预后的重要指标合并胆道受累征象时要行胆道造影分类 自身抗体分为两型1型抗平滑肌抗体或抗核抗体阳性2型抗肝肾微粒体抗体或抗肝细胞溶质1型抗体阳性 Autoimmunehepatitis 肝硬化 HA LN PIIIP IV型胶原水平仅反映抽血时纤维形成的活跃程度和病理纤维化程度仅有微弱的相关目前仅用于科研目的提示向肝硬化进展的LFTAST ALT 1特异性75 100 敏感性32 38 血小板计数 凝血酶原时间白蛋白 不敏感 但可判断严重程度 CasePresentation 男 14岁 体检发现ALT升高 无肝炎暴露史 无黄疸病史 未接种过乙肝疫苗 父母体检 无肝病史 实验室检查如下 AST75 ALT70IU mL ULN50 ALP 110IU mL ULN118 Bilirubin 0 9mg dL Albumin 40g LWBC 3 5x109 LHb145g LPlatelet 100 x1012 LINR 1 0HBsAg 抗HBcIgM 抗HCV 抗HAV IgM B超 肝回声增强 无胆结石 包块 腹水 脾大 1 下列那项实验用于筛查HBV HepatitisBsurfaceantigen HBsAg HepatitisBcoreantibody anti HBc HepatitisBeantigen HBeAg HepatitisBsurfaceantibody anti HBs 2 那项确定是否活动HBV感染 HBsAgHBeAgSerumalanineaminotransferase ALT HBVDNA 3 根据病史 现有实验室资料 肝脏超声检查结果 下列那项描述最正确 急性乙肝病人无症状 应继续随访可能是非活动性HBV感染极可能是活动性HBV感染 最初评估 慢性乙肝 极可能活动性感染 ALT B超 接下来该做什么检查决定疾病特征和是否需治疗 4 下列那项检查不需要 HCVRNAHBeAg HBeAbAFPHBVDNA 检查结果HBeAg positiveAnti HBe negativeHBVDNA 12millioncopies mlAFP 10mcg mL5 下一步最合适的处理 因病人无症状 继续观察MRI除外HCC肝活检肝移植评价 肝活检显示肝硬化伴活动性肝炎 G2S46 首选的治疗目标是什么 抑制HBVDNA血清转换保肝抗纤维化 治疗目标 7 哪项药物有可能加重肝硬化失代偿PeginterferonLamivudineAdefovirEntecavir 治疗和随访 阿德福韦10mg 日肝硬化HBeAg阳性 3年转换率 30 拉米夫定耐药率高 耐药后ADV和ETV效果下降ETV也可作为首选治疗血ALT和HBVDNA每3月监测一次 10 WhichofthefollowingisapotentialcontraindicationtoadefovirtherapyinapatientwithchronichepatitisB HBeAg positivediseaseRenalinsufficiencyHypertensionHyperthyroidism 9 继续目前治疗至1年 随访血ALT正常 血HBVDNA下降到10 000cps ml 下一步最适宜的是哪项 耐药检测继续目前治疗增加剂量至20mg 天增加另一种抗病毒药加速病毒下降 10 继续原治疗 病人ALT持续正常 在疗程至21月时HBV DNA转阴 HBeAg仍阳性 现在是治疗24月 下列那项不推荐随访 测定AFP 肝超声测定HBsAg和anti HBs肝超声测定HBeAg和anti HBe 11 病人HBVDNA已转阴 adefovir应继续治疗多长时间 终身治疗预防复发HBeAg血清学转换后再治疗6个月HBsAg血清学转换后再治疗6个月肝组织HBVDNA阴性 12 现HBVDNA已转阴 发生血清学转换的可能性如何 HBeAg血清转换的几率随血清HBVDNA阴性时间的延长而增加 病人血清HBVDNA在治疗近2年时才转阴 因此不大可能发生血清学转换因治疗时病人已经肝硬化 发生血清学转换的可能性很小因是亚洲病人 发生血清学转换的可能性很小 病史 续 病人血清HBVDNA已转阴 随访改为每6月一次 每次随访ALT HBVDNA HBeAg和anti Hbe 在治疗36个月时 注意到血清ALT升高到100IU mL 血清HBVDNA仍为阴性 13 HBVDNA阴性而ALT升高的最可能解释 出现了ADV耐药株很可能要发生血清学转换 即HBeAg消失anti Hbe产生长期治疗后发生了自身免疫性肝炎病人得了急性甲肝 14 现adefovir已治疗3 5年 血清HBVDNA转阴2年 除血清学转换时有小的反跳外 ALT复常3年余 anti HBe阳性6个月 下列拿项不正确 有可能将来HBsAg转阴 产生anti HBs仍需要检测AFP 超声筛查HCCAdefovir停药应进行肝穿 检测肝组织HBVDNA 病人现已19岁 发现乙肝合并肝硬化并已治疗5年 ALT正常4年余 HBVDNA转阴3 5年 停adefovir治疗1 5年 anti Hee仍阳性 AFP始终小于10ng mL 完全适应大学生活 未遇到其他健康问题 复查发现HBsAg转阴 产生了anti HBs 病人同意再次肝穿以了解肝硬化的情况 肝穿显示无肝纤维化 肝脏仅有极轻微的炎症 乙肝结语 活动性乙肝复制的病人可进展到肝硬化 并易发生HCC慢性乙肝的治疗目标是抑制HBVDNA ALT复常 降低肝纤维化进展为肝硬化和HCC风险在HBeAg阳性慢性乙肝 通过血清学转换可达到上述目标 血清学转换后 效果多是长期的 并随着时间推移 也可发生HBs血清转换在HBeAg阴性的慢性乙肝 停用抗病毒治疗的终点尚不明确 可能需要终身抗病毒治疗 对象和方法 自2004年10月至2006年5月 以婴儿期高结合胆红素血症就诊至1岁后仍有胆汁淤积表现 并有特殊面容或其它系统受累的患儿进行心脏 脊柱 肾脏 眼及肝组织活检病理检查 诊断标准 存在肝脏小叶间胆管缺乏 符合心脏杂音 眼部异常 蝶状椎骨 肾脏异常和特征性面容5项主要标准中3项或以上未进行肝脏病理检查 符合5项主要标准中4项或以上者 主要诊断标准符合情况 一般情况 确诊年龄从1岁7个月 3岁均为汉族男2例 女3例出生体重2750 3500g除例1和例2在孕3月龄时有上呼吸道感染史外 余孕期无殊父母肝功能检查均正常 肝脏表现 4例曾误诊为胆道闭锁例1白陶土样大便 腹