肝性脑病10修改.ppt

肝性脑病 hepaticencephalopathy HE 概念在排除其他已知脑疾病前提下 继发肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征 HE从轻到重可分为4期 肝性昏迷是最后阶段 临床表现由轻到重 轻微神经精神症状 扑翼样震颤 肝昏迷 肝性脑病 精神错乱行为异常感知障碍扑翼样震颤 昏睡期 昏迷期 前驱期 昏睡前期 明显精神错乱定向障碍 昏睡 原因与分类 etiologyandclassification 重症肝炎 中毒 亚急性肝黄萎缩等 B型 门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病的脑病 一 肝性脑病的病因与分类 物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍 早期 一期 性格改变之后 二期 行为改变进而 二期 智能改变随后 三期 意识障碍最终 四期 昏迷状态 肝性脑病的分期 发病机制 pathogenesis 氨中毒学说 ammoniaintoxication 假神经递质学说 falseneurotransmitterhypothesis 氨基酸失衡学说 aminoacidimbalance r 氨基丁酸 GABA 及其受体的作用 thegamma amiobutyricacid benzodiazepinesreceptorcomplex协同作用学说 synergisticactionsofmultipletoxins 假说一氨中毒学说ammoniaintoxicationhepothesis 提出依据 80 的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高 并出现肝性脑病症状及脑电图改变 中心论点 肝功能严重受损 尿素合成障碍 血氨水平升高 进入脑组织中氨增多 脑功能障碍 氨中毒学说 ammoniaintoxication 血氨增高的原因氨生成增加血氨清除减少 1 生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织 肝 肾 脑 肌肉等 腺苷酸分解产氨 2 氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与H 结合成胺盐排出 一 氨中毒学说 Others 尿素 尿素酶 氨基酸 氧化酶 NH3 NH4 H OH 粪 鸟AA循环 尿素 尿素 腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶 75 25 NH3 正常人血氨的来源与去路 NH3 肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 尿素 2NH3 CO2 尿素 H2O消耗4ATP NH3 NH3 ATP 氨中毒学说 ammoniaintoxication 血氨增高的原因氨生成增加血氨清除减少 产生增多 肝硬化 门静脉血流受阻 胆汁分泌 细菌 分解蛋白质 产氨 肝肾综合征 氮质血症 胃肠道的尿素 肠内细菌尿素酶作用 产氨 上消化道出血 蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响 酸透析 血氨增高的原因 酸透析 不仅不从肠道吸收氨 反而要向肠腔内排氨 降低血氨水平 口服乳果糖增加肠道排氨 乳果糖 1 鸟氨酸循环障碍 2 门 体分流氨绕过肝脏 protein NH3 NH3 urea Normalmetabolism Liverfailure肝衰竭 protein NH3 NH3 urea BloodNH3 Liverfailure肝衰竭 protein NH3 NH3 urea 血NH3 ShuntingCirculation门 体分流 Liverfailure肝衰竭 protein NH3 NH3 urea BloodNH3 ShuntingCirculation门 体分流 NH3 氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用 detrimentaleffectofammoniaonCNS 1 干扰脑内神经递质2 干扰脑能量代谢3 干扰神经细胞膜离子转运 高血氨的毒性作用 2 干扰脑组织的能量代谢 1 使脑内神经递质发生改变 脑内神经递质异常 abnormalneutrotransmitter 兴奋性递质 抑制性递质 脑功能抑制disturbedbrainfunction 高血氨的毒性作用 2 干扰脑组织的能量代谢 1 使脑内神经递质发生改变 酮戊二酸消耗 参与三羧酸循环的量减少 ATP NADH消耗 妨碍呼吸链的递氢过程 ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性 乙酰辅酶A生成减少 ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP 2干扰脑的能量代谢 ATP 3 干扰神经细胞膜离子转运 disturbingmembraneiontransport 细胞 氨中毒学说的挑战 1 20 肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后 昏迷程度无相应好转3 暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性 假说二GABA学说 GABAhepothesis 提出依据 实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高 肝性脑病患者脑内GABA受体增加 氨基丁酸学说GABA是最主要的抑制性神经介质 liverfailure GABA 1 IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除 BBB对GABA的通透性 increasedGABAinbrain2 脑突触后膜GABA受体 GABA作用示意图 突触后神经元 突触前神经元 兴奋 假说三假性神经递质学说 Falseneurotransmitterhepothesis 提出依据 部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复 中心论点 肝功能严重障碍 假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积 神经冲动传递障碍 中枢神经系统功能障碍 昏迷 假性神经递质学说 FNThyputhesis 由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积 使神经突触部位冲动的传递发生障碍 从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷 脑干网状结构是维持意识的基础 大脑皮质 间脑 脑干网状结构 上行神经冲动 多次更换神经元 次级神经元 神经递质 突触 脑干网状结构 上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 多巴胺 5 HT 氨基丁酸 谷氨酸 正常及假性神经递质 FNT形成的机制 mechanismofFNTsynthesis gut liver brain Normalmetabolism 酪胺苯乙胺 Tyraminephenylethylamine Tyrosinephenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO Tyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamine Liverfailure Tyraminephenylethylanine Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine LiverFailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Tyraminephenylethylamine 酪胺 苯乙胺 Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 羟化酶 假性神经递质生成途径 假性神经递质 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似 并能与正常递质受体相结合 但几乎没有生理活性的物质 如苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 肝功能衰竭时 网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代 致使神经冲动传递发生障碍 次级神经元兴奋 真性神经递质 突触 次级神经元无法正常兴奋 假性神经递质竞争结合受体 突触 Nomal Hepaticfailure FNT引起脑病的机制 FNT replacingNNT 取代 Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻 Encephalopathy脑病 部位 FNT取代NNT的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 扑翼样震颤 假说四血浆氨基酸失衡学说 Plasmaaminoacidimblancehepothesis 提出依据 肝性脑病患者BCAA AAA较正常人显著下降 decreasefrom3 3 5to0 6 1 2 纠正BCAA AAA 患者中枢神经功能得到改善 中心论点 胰岛素 胰岛素 胰高血糖素 BCAA AAA AAA竞争入脑增多 抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成 BCAA AAA 氨基酸失衡引起脑病的机制 detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 血浆 血脑屏障 脑 苯丙氨酸羟化酶 中性氨基酸 苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯乙胺 苯乙醇胺 羟化酶 酪胺 羟苯乙醇胺 5 羟色氨酸 5 羟色胺 色氨酸 脱羧酶 色氨酸羟化酶 FNT苯丙氨酸色氨酸 FNT中性氨基酸5 羟色胺 FNT 脱羧酶 羟化酶 氨基酸失衡引起脑病的机制 1 CerebralFNT 2 CerebralNNT 3 Cerebral5 HT 5 HT既是抑制性介质 又是假性神经介质 假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战 1 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少 动物仍清醒 脑内 羟苯乙醇胺 不昏迷 肝病 无脑病 患者BCAA AAA均降低3 部分肝性脑病患者 BCAA 纠正失衡 脑病未见改善 1硫醇 酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸 HS CH3 HS CH2CH3酪氨酸 酪胺 酚短链脂肪酸 8个碳原子以下抑制Na K ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸 甲基吲哚 吲哚抑制脑细胞呼吸 五 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 毒性的协同作用毒性的协同作用氨 硫醇 和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA AAA 当前的观念 高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖 互为因果 共同促进昏迷发生 血氨 血氨 胰高血糖素 胰岛素 BCAA AAA GABA能神经传导 氨基丁酸转氨酶 脑内GABA GABA毒性 脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱 促进 高血氨形成与维持 分泌 综合学说 血氨增高 胰高血糖素 胰岛素 谷氨酰胺 GABA转氨酶活性 促进AAA进入脑内 氨基酸失衡 FNT 5 HT 正常递质 脑内GABA 谷氨酸 氮负荷增加 高蛋白摄入 消化道出血 肾功能不全血脑屏障通透性增强 缺氧 水电紊乱 酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂 麻醉剂 止痛剂等 三 肝性脑病的诱发因素 四 肝性脑病防治的病理生理基础 一 去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅 二 降低血氨 减少氨的生成和吸收禁食蛋白质 饮食以糖类为主 三 提供正常神经递质左旋多巴 四 补充支链氨基酸复方氨基酸溶液 五 肝移植 口服乳果糖增加肠道排氨 乳果糖 典型病例 患者 男 52岁 3天前进食牛肉0 25Kg 尔后出现恶心 呕吐 神志恍惚 烦躁而急诊入院 患者患慢性肝炎十余年 4年前症状加重 4个月来 进行性消瘦 无力 憔悴 黄疸 鼻和齿龈易出血 体检 神志恍惚 步履失衡 烦躁不安 皮肤 巩膜深度黄染 肝肋下恰可触及 质硬 边钝 脾左肋下3横指 质硬 有腹水征