胃肠肿瘤的化疗方案

胃癌的化疗方案,依据,2010年1月1日，美国癌症联合委员会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）共同颁布了第7版TNM分期标准 美国国家综合癌症网络（NCCN）与中国肿瘤专家合作，于2010年，第二版中国版NCCN胃癌指南 日本胃癌学会的第3 版胃癌治疗指南 20100101 Gastric cancer: ESMO（the European Society for Medical Oncology） Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up （2010）胃癌诊疗规范（卫生部2011年版）,胃癌诊断与治疗的一般流程,胃癌TNM分期标准（第7版）,原发肿瘤（T）TX： 原发肿瘤无法评价T0： 切除标本中未发现肿瘤Tis：原位癌：肿瘤位于上皮内，未侵犯粘膜固有层T1a：肿瘤侵犯粘膜固有层或粘膜肌层T1b: 肿瘤侵犯粘膜下层T2：肿瘤侵犯固有肌层T3：肿瘤穿透浆膜下层结缔组织，未侵犯脏层腹膜或邻近结构T4a：肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）T4b：肿瘤侵犯邻近组织结构,胃癌TNM分期标准(第7版）,区域淋巴结（N）NX：区域淋巴结无法评价N0：区域淋巴结无转移N1：1-2个区域淋巴结有转移N2：3-6个区域淋巴结有转移N3：7个及7个以上区域淋巴结转移N3a： 7-15个区域淋巴结有转移N3b： 16个（含）以上区域淋巴结有转移远处转移（M）M0：无远处转移M1：存在远处转移,胃癌TNM分期标准（第7版）,0期 TisN0M0IA期 T1N0M0IB期 T1N1M0、T2N0M0IIA期 T1N2M0、T2N1M0、T3N0M0IIB期 T1N3M0、T2N2M0、T3N1M0、T4aN0M0IIIA期 T2N3M0、T3N2M0、T4aN1M0IIIB期 T3N3M0、T4aN2M0、T4bN0M0、 T4bN1M0IIIC期 T4aN3M0、T4bN2M0、T4bN3M0IV期 任何T任何NM1,新旧版TNM分期比较,治疗原则,早期胃癌（T1N0-1M0）考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗。局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌。行手术或新辅助化疗再手术，后辅助化疗或化放疗。复发/转移性胃癌应给予姑息化疗或姑息手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。,胃癌手术,胃癌根治性手术 ：早期胃癌的EMR、ESD、D0切除术和D1切除术等，部分进展期胃癌的（D2）及扩大手术（D2+） 姑息手术：仅适用于有远处转移或肿瘤侵犯重要脏器无法切除而同时合并出血、穿孔、梗阻等情况者。 缩小手术：1）EMR/ESD；2）D1根治术：粘膜内癌直径超过2cm的，以及侵犯粘膜下层的胃癌。 切除2/3。 扩大手术：标准手术+联合脏器切除 切除癌肿范围：对呈局限性生长的胃癌，切缘距病灶应当至少3cm；对呈浸润性生长的胃癌，切缘距病灶应当超过5cm。 D1 为No.1、3、4sb、4d、6、7; D2 为D1+No.8a、9、11p; D3腹主动脉周围淋巴结清扫手术。,胃癌淋巴结分组标准,第1组 （No. 1）贲门右淋巴结第2组 （No. 2）贲门左淋巴结第3组 （No. 3）小弯淋巴结第4sa组 （No. 4sa） 大弯淋巴结左组（沿胃短动脉）第4sb组 （No. 4sb） 大弯淋巴结左组（沿胃网膜左动脉）第4d组 （No. 4d） 大弯淋巴结右组（沿胃网膜右动脉）第5组 （No. 5）幽门上淋巴结第6组 （No. 6）幽门下淋巴结第7组 （No. 7）胃左动脉淋巴结第8a组 （No. 8a） 肝总动脉前上部淋巴结第8b组 （No.8b） 肝总动脉后部淋巴结第9组 （No. 9）腹腔动脉周围淋巴结第10组 （No. 10） 脾门淋巴结第11p组 （No. 11p） 脾动脉近端淋巴结第11d组 （No. 11d） 脾动脉远端淋巴结,胃癌淋巴结分组标准,第12a组 （No. 12a） 肝十二指肠韧带淋巴结（沿肝动脉）第12b组 （No. 12b） 肝十二指肠韧带淋巴结（沿胆管）第12p组 （No. 12p） 肝十二指肠韧带淋巴结（沿门静脉）第13组 （No. 13） 胰头后淋巴结第14v组 （No. 14v） 沿肠系膜上静脉淋巴结第14a组 （No. 14a） 沿肠系膜上动脉淋巴结第15组 （No. 15） 结肠中动脉周围淋巴结第16a1组 （No. 16a1） 腹主动脉周围淋巴结a1第16a2组 （No. 16a2） 腹主动脉周围淋巴结a2第16b1组 （No. 16b1） 腹主动脉周围淋巴结b1第16b2组 （No. 16b2） 腹主动脉周围淋巴结b2第17组 （No. 17） 胰头前淋巴结第18组 （No. 18） 胰下淋巴结第19组 （No. 19） 膈下淋巴结第20组 （No. 20） 食管裂孔淋巴结第110组 （No. 110） 胸部下食管旁淋巴结第111组 （No. 111） 膈上淋巴结第112组 （No. 112） 后纵隔淋巴结,Table 3. Treatment indications for stage IA disease,Depth of invasion Histology Size IndicationMucosa (M) Differentiated 2cm EMRMucosa (M) Other ESD/ MG ASubmucosa (SM) Differentiated 0.5cm 时也可以观察到淋巴结的转移,Table 3. Treatment indications for stage IB disease,Depth of invasion Size Lymph node IndicationT1 (M,SM) 2.0cm N1 MG BT1 (M,SM) 2.1cm N1 StandardT2 (MP,SS) N0 StandardMP, Muscularis propria layer; SS, subserosal layer,Table 4. Treatment indications for stage II disease,Depth of invasion Lymph node Indication T1 N2 Standard T2 N1 Standard T3 N0 Standard术后辅助化疗（S1方案）,Table 5. Treatment indications for stage IIIA disease,Depth of invasion Lymph node Indication T2 N2 Standard T3 N1 Standard T4 N0 Extended术后辅助化疗（S1方案）,Table 6. Treatment indications for stage IIIB disease,Depth of invasion Lymph node Indication T3 N2 Standard T4 N1 Extended术后辅助化疗（S1方案）,Table 7. Treatments for stage IV disease,Patients with M1 lesion(s) with good performance status Chemotherapy(TS-1或TS-1+CDDP), radiotherapy, or best supportive care (reduction surgery)Patients with severe symptoms, such as bleeding, stenosis,and malnutrition Palliative surgery (resection, bypass, gastrostomy, enterostomy)Patients with T1-3N3 or T4N2-3 lesions without M1: Extended radical gastrectomy,Five-year survival rates (%) of patients treated withstandard gastrectomy (D2 dissection) according to tumor site,+E U M L Whole TotalIA 71.4 88.0 95.1 93.0 100.0 93.4 (7) (225) (910) (854) (8) (2004)IB 68.8 82.5 91.0 86.6 57.1 87.0 (21) (163) (300) (243) (7) (734)II 44.9 63.7 72.7 66.1 66.6 68.3 (28) (117) (200) (198) (19) (562)IIIA 33.7 44.6 57.0 53.0 17.0 50.1 (30) (137) (150) (167) (25) (509)IIIB 21.7 26.2 35.4 35.2 10.1 30.8 (24) (73) (71) (98) (28) (294)IV 16.1 17.1 23.2 13.6 11.0 16.6 (40) (120) (92) (152) (67) (440)Total 35.9 61.3 82.6 74.8 25.6 73.7 (150) (835) (1723) (1712) (154) (5044)Figures in parentheses show numbers of patientsData from the Nationwide gastric cancer registry, 1991U, Upper; M, middle; L, lower third of the stomach; whole, wholestomach; E, involvement of esophagus,化学疗法,作用：1.术前新辅助化疗，可缩小原发灶，降低分期，增大根治性切除可能性；2.术后辅助化疗，可清除隐匿性微转移灶，防止复发；3.对晚期肿瘤播散者，控制症状，延长生存。,化疗策略,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy) 术中化疗辅助化疗辅助放化疗姑息化疗,化疗适应症,早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗：A ：病理类型恶性程度高；B ：脉管癌栓或淋巴结转移；C ：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2 ；D ：多发癌灶；E ：青年患者（40 岁以下）。 进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗,胃癌常用化疗药物,细胞周期非特异性药物：1.烷化剂：环磷酰胺DTIC; 顺铂CDDP; 卡铂CBP;奥沙利铂(Oxaliplatin，乐沙定，艾恒)；卡氮介BCNU; 2.抗生素类：丝裂霉素MMC; 阿霉素ADM; 表阿霉素EPI或Epi-ADM或epirubicin. 细胞周期特异性药物：1.抗代谢药：氟尿嘧啶5-FU;氟铁龙；呋喃氟尿嘧啶FT-207; 优福定UFT(FT-207+Uracil); 替吉奥（S1,TS1);卡培他宾（希罗达, Xeloda)；甲氨蝶呤MTX; 阿糖胞苷Arac-C；【亚叶酸钙（LV）】2.植物药：长春新碱VCR; 喜树碱CPT; 羟基喜树碱CPT;伊立替康；紫衫醇; 多西紫杉醇; 足叶乙甙VP-16-213；.,有效单药,5-FU CR+PR 19.1%MMC 30%阿霉素ADM 17%表阿霉素Epi-ADM卡氮介BCNU 18%顺铂CDDP 36%足叶乙甙Vp-16-213 21%紫衫醇类（紫衫醇，多西紫杉醇） 17-29%伊立替康 （开普拓，CPT-11) 18%羟基喜树碱OPT5-FU的衍生物：替吉奥(S1、TS1)（49%）；希罗达（20%）；替加氟FT207(24.8%); 优氟啶（UFT）(20.7%); 氟铁龙（去氧氟尿苷（5DFUR); 单一药物有效率一般15-20%,常用单药化疗方案,1. 替吉奥(S1、TS1，Tegafur，维康达 ) FT207(喃氟啶)的复方口服剂，阻止5-Fu的降解;减少消化道反应达85%90%；用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌，术后辅助化疗。 用法：80 mg/m2/d，分2次口服，连续14d；手术+S1 的3 年存活率为80.1%，手术单独组为70.1%。此次被纳入日本指南，作为术后辅助化疗的标准性的化疗。单药应用于化疗其反应率可高达49%；最常见白细胞减少。注意：不能与其他氟尿嘧啶类药物和抗真菌类药物联用,临床体表面积计算,* S男=0.0057身高+0.0121体重+0.0882， S女=0.0073身高+0.0127体重-0.2106，* 若不区别男和女，为中国人适用的通式为 S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099。 * 成年人的皮肤表面积约有1.52平方米,2.卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达-罗氏） 属5-Fu前体，抑制DNA的生物合成 , 每次1 000mg/m2 ，2次/日口服，每3w一疗程，其单药反应率可达19.4%，平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月；主要的不良反应为中性粒细胞减少症占9.7% ，手足综合征占12.9%。,3. 奥沙利铂(oxaliplatin，乐沙定-赛诺菲安万特)： 稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录；剂量为85mg/m2，d1 ；副作用：血细胞减少；胃肠反应；以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变有时可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍。,4. 紫杉醇(paclitaxel，PCT, 泰素Taxol, TAX-施贵宝)和多西紫杉醇(docetaxel，DOC, 泰索帝, TXT 安万特)在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。 紫杉醇50-75mg/m2或多西紫杉醇75mg/m2加入生理盐水500ml，静脉滴注3h，d1；化疗前1天开始口服地塞米松8mg Bid，连服3天，以减少体液潴留，化疗前3060min给予西米替丁300mg静注、苯海拉明40mg肌注进行抗过敏。 单药治疗总反应率在17%29%。 主要的不良反应是体液潴留；皮疹；消化道症状；中性粒细胞减少 。,5. 5-FU作用于S期细胞，抑制DNA和RNA的生物合成。静脉滴注，通常按体表面积一日200500mg/m2，连用5天，每次静脉滴注时间不得少于68小时；静脉滴注时可用输液泵连续给药维持24小时。多采用PICC管。副作用：1. 胃肠反应；2.白细胞减少常见（大多在疗程开始后23周内达最低点，约在34周后恢复正常）； 3. 长期应用可导致神经系统毒性。 4. 偶见用药后心肌缺血。 单药有效率19.1%。可单独用于腹水治疗。,6. 顺铂（Cisplatin)作用于DNA 链间及链内交链，形成复合物，干扰DNA复制;每次80/m2，静滴，每34周一次，最大剂量不应超过 120mg/m2 ;副作用：1）消化道反应：严重的恶心、呕吐为主要的限制性毒性。急性呕吐一般发生于给药后12小时，可持续一周左右。故用本品时需并用强效止吐剂，如恩丹西酮等； 2）肾毒性：预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，使用当日输等渗盐水或葡萄糖液 30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。 3）神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见 ； 4）骨髓抑制：骨髓抑制一般较轻，若100mg/m2，发生机率约1020； 5）过敏反应 单用有效率36%,7. 表阿霉素Epi-ADM进入细胞核与DNA结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂。 表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表面积一次6090mg/m2，联合化疗时，每次5060mg/m2 iv drip/2h。根据病人血象可间隔21天重复使用。副作用：1）心脏毒性可导致心肌损伤，心力衰竭，在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效；2）骨髓抑制；3）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；4）胃肠反应。,8. 伊立替康（Irinotecan, IRI, CPT-11)拓扑异构酶抑制剂，是半合成喜树碱的衍生物 ，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制 （S期）。单药：350mg/m2，静脉滴注30-90分钟，每3周用一次。 联合：180mg/m2，每2周给药一次，持续静脉滴注30到90分钟，随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。副作用：迟发性腹泻；白细胞减少；急性胆碱能综合症；肝功损害 单药RR 18%,联合化疗,作用于癌细胞生化合成的多环节，不同细胞增殖周期，不同代谢途径，提高疗效； 一般疗效达30-50%，获CR可达10%。减少耐药细胞株的出现或延缓耐药；缺点：毒副作用常增大。,新辅助化疗方案,若术前分期检查为T3/4N+M0，指南要求给予术前新辅助化疗，应选择ECF或改良ECF方案，包括EOF、EOX、ECX ；若患者可耐受，患者应进行三个周期后再手术；12个周期就根据患者症状和影像、胃镜、肿瘤标志物等检查评估，若患者未从新辅助治疗中获益，就要及时行手术治疗，不再考虑二线化疗；新辅助化疗一般不超过3个月。,ESMO及NCCN推荐方案（2010),ECF方案 three cycles of preoperative and postoperative （围手术期）Epirubicin (E，表柔比星，表阿霉素) 50 mg/m2 iv drip/2h,d1(心电监护以防心衰）; Cisplatin (C，顺铂) 60 mg/m2 iv drip d1,预防肾脏毒性，需充分水化; Continuous intravenous infusion of 5-fluorouracil (F)200 mg/m2/day, 6-8h, d1-5. significantly improved 5-year survival from 23.0% with surgery alone to 36.3%. 21d一疗程（中间休16d)。 在美国、英国大部分地区、部分欧洲国家 胃癌标准治疗方案,ECF改良方案,EOX方案Epirubicin (E) 50 mg/m2 iv drip/2h；奥沙利铂(Oxaliplatin，乐沙定，艾恒)85mg/m2 iv drip/2h, d1;卡培他宾（希罗达, Xeloda)1000mg/m2 bid, d1-14 口服. OS 达11.2月，优于ECF。,ECX方案 Epirubicin (E) 50 mg/m2 iv约半小时； Cisplatin (顺铂) 60 mg/m2 iv drip d1; 卡培他宾（希罗达, Xeloda)1000mg/m2 bid, d1-14,EOF方案 Epirubicin (E) 50 mg/m2 iv约半小时 d1； 奥沙利铂(Oxaliplatin，乐沙定，艾恒) 130mg/m2 iv drip d1; 5-fluorouracil (F)200 mg/m2/day iv drip d1-d5 。,辅助化疗,建议TNM Ib期伴淋巴结转移者 及-期患者行术后辅助化疗。指南建议一般在术后3-4周开始，联合化疗不超过6个月，单药化疗不超过一年。推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案；对临床病理分期为Ib期、体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗。 注意点：1.所用方案必须高效低毒，目前的趋势是两联药物可能好些； 2.观察患者不良反应，及时防治；3.是及时调整，避免给患者带来不必要的损伤；4.不能过度治疗，要均衡患者的体能状态、体重、自我感觉等；,胃癌辅助化疗发展,胃癌术后复发率高达50%70%，5年生存率只有20%50% ；60年代：5-FU；70年代：FA（氟脲嘧啶、阿霉素），FAM（+丝裂霉素C ），FAMTX（+甲氨碟呤）；80年代：四氢叶酸钙；FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶) ；90年代：PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案 ；近年：紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等单药或联合化疗方案。,OS方案替吉奥（S1,TS1):成分喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(Oxo)=10.41 . 用法：口服 80 mg/m2/d连续14d 。奥沙利铂(Oxaliplatin，乐沙定，艾恒) 130mg/m2 iv drip d1. 日本胃癌指南的标准化疗方案：TS1+CDDP。 总的反应率和2年生存率分别为50-73%和22.9%，最常见的白细胞减少发生率为21.4%。,XP方案 卡培他宾（希罗达, Xeloda)1000mg/m2 bid, d1-14； Cisplatin (顺铂) 60 mg/m2 iv drip d1.,CapeOX方案(XELOX方案） 奥沙利铂(Oxaliplatin，乐沙定，艾恒) 130mg/m2 iv drip d1. 卡培他宾（希罗达, Xeloda)1000mg/m2 bid, d1-14；,胃癌化疗一线方案：奥沙利铂希罗达(XELOX),0.9% 生理盐水 100mL i.v drip 洛赛克 40mg d15% Glucose 500mL iv drip 奥沙利铂（艾恒） 130mg/m2 d15% Glucose 500mL iv drip 丹参酮80mg d15%Glucose in NS 500ml iv drip 蒽丹西酮 8mg希罗达 1000mg/m2 bid, d1-14注意事项：希罗达的毒副反应主要是手足综合征、腹泻、粘膜炎和偶发性骨髓抑制化疗过程中注意保暖、勿接触冷水、冷饮。化疗过程中勿用铝制品盛放食物。,胃癌化疗一线方案：奥沙利铂替吉奥 (OS方案）,0.9% 生理盐水 100mL i.v drip 洛赛克 40mg d15% Glucose 500mL iv drip 奥沙利铂（艾恒） 130mg/m2 d15%Glucose in NS 500ml iv drip 蒽丹西酮 8mg替吉奥 80mg/m2 bid, d1-14,晚期姑息化疗,适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、复发或姑息性切除术后的患者。 三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者，常用者包括：ECF及其衍生方案（EOX、ECX、EOF），DCF及其改良方案等。 两药方案包括：5-FU/LV+顺铂（FP）、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂 、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、FOLFOX 、卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI等。 对体力状态差、高龄患者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。 卡培他滨替代5-FU联合顺铂在中国版指南作为2A类推荐方案。 有效率维持在35%45%，OS为911个月 。,DCF 多西紫杉醇75 mg/m2，iv drip d1，前1天始服地塞米松8mg Bid 连续3天以减少体液潴留； cisplatin (C，顺铂) 60 mg/m2 iv drip d1; continuous intravenous infusion of 5-fluorouracil (F) 200 mg/m2/day, d1-5.,FOLFOX方案奥沙利铂85mg/m2 iv drip 2h,d1;LV200mg/m2,iv drip 2h,d1,2;之后5-FU400mg/m2,iv ,然后600mg/m2 iv drip 22h,d1,2.每2周重复.,FOLFIRI方案伊立替康180mg/m2 iv drip 30-120min,d1;LV200mg/m2,iv drip d1与上同时,d1,2;之后5-FU400mg/m2,iv ,然后600mg/m2 iv drip 22h,d1,2.每2周重复.,癌性腹水的治疗,第一天腹腔穿刺,尽量多放腹水；腹腔内注入5-Fu 500mg-1.0g 或顺铂 60mg.也可用热化疗仪行腹腔灌注2000ml,但易致肠梗阻。每周一次，2-4次一疗程。,局部化疗,胃镜下注射高浓度抗癌乳化剂如MMC、5-FU或非特异性免疫激化剂OK-432;选择性胃左或肝总动脉介入化疗；腹腔内注射大容量（2升左右）、大剂量（如5-FU1000mg、MMC10mg、DDP40mg)。,其它治疗,放化疗 1.宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨为基础方案的同步化放疗。 2.术后放化疗的适应证主要针对T3-4或N+（淋巴结阳性）的胃癌；术前放化疗的适应证主要针对不可手术切除的局部晚期或进展期胃癌；姑息性放疗的适应证为肿瘤局部区域复发和/或远处转移。 射频治疗介入治疗,随访,目的：监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估改善营养状态等。 随访应当包括血液学、影像学、内镜等检查项目。随访频率为治疗后3年内每3 -6月一次，3 - 5年每6月一次，5年后每年一次。内镜检查每年一次。,总结,联合化疗中ECF,XELOX,OS是目前胃癌化疗最有效的方案之一 。新辅助化疗值得重视。,结直肠癌化疗方案,化疗原则,KRAS