曼月乐治疗子宫内膜异位和腺肌症0827

LNG-IUS左炔诺孕酮宫内缓释系统,全球累计放置者： 1800万 (2008年3月) 有关LNG-IUS的科研报道：1579 篇(2008年3月),曼月乐,宫内节育系统 (IUS)每天释放20微克左炔诺孕酮(LNG)，LNG总含量为52mg可靠避孕5年,避孕：122 个国家 月经过多：115 个国家HRT： 106 个国家,曼月乐的作用机制,增加宫颈粘液稠度 抑制精子和卵子结合，抑制受精卵着床 使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化 减少子宫内膜脱落 微弱的异物作用 对卵巢功能影响很小，雌激素水平不变,Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998.,曼月乐的作用机制,Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998.,曼月乐使用后子宫内膜的改变自放置后10天10周，或更长一些的时间,曼月乐的非避孕作用,治疗月经过多 预防贫血 治疗子宫肌瘤和缩小体积 预防和治疗子宫内膜增生过长 预防子宫内膜癌的高危因素 治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌症、痛经 替代绝育术,Luukkainen T 2007 and Pakarinen P. Seminars in Reproductive Medicine. 2001,曼月乐治疗子宫内膜异位症(EM),子宫内膜异位症的治疗,治疗目的：减灭、消灭病灶，缓解并解除疼痛 相关因素：年龄、生育要求、症状严重程度、病变范围、既往治疗史、个人意愿 治疗应规范化和个体化 治疗方法：手术、药物、介入和辅助生育技术等,手术治疗,腹腔镜手术：诊断和治疗EM的金标准 缺点：由于EM病灶粘连紧密，术中囊肿易破裂，病灶难以彻底清除；保守性手术后复发率较高(3年：35%51%) 术后用药可使残留的小病灶萎缩、退化，能预防或延缓复发，以达到较理想的治疗效果,药物治疗,作用机制：抑制卵巢功能，阻止EM进展，减少EM病灶的活性，减少粘连 对症治疗：多用非甾体类抗炎药(一线) 激素抑制： 假怀孕 假绝育 药物性卵巢切除状态,制造低雌激素环境,萎缩 内膜 退化坏死,药物治疗,一线治疗：口服避孕药 二线治疗：高效孕激素 雄激素衍生物(丹那唑、孕二烯酮) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) GnRH-a+反向添加(Add-back) 二线无效，考虑手术,药物治疗,GnRH-a疗效最佳 GnRH-a缺点：价格昂贵体内低雌激素状态，易引起骨质丢失，而限制了其的长期使用,EM治疗指南RCOG,英国皇家妇产科学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG) 1929年创立，前身是不列颠妇产科学会 现拥有英国及全球83个国家或地区的11000名会员,EM治疗指南RCOG,RCOG的Green-top指南系列是在RCOG的指南和审核委员会(Guidelines and Audit Committee)的领导下，严格遵照循证医学证据制订而成并不断更新 旨在为妇产科医师对特定疾病的临床诊治工作提供指导和建议,EM治疗指南RCOG,不断更新,汇集最新的数据，基于最佳的循证医学证据制订,EM治疗指南RCOG,证据和推荐等级,基于随机对照临床研究的荟萃分析为Ia级证据,A类推荐(证据等级Ia、Ib),EM治疗指南RCOG,A级推荐，Ia类证据LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状 有文献对两个随机对照临床试验和3个前瞻性的观察研究进行了系统综述虽然这些试验纳入病例略少，患者差异较大，但仍以较好的证据显示LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上,EM治疗指南RCOG,A级推荐，Ia类证据有小型的随机对照临床研究，在对EM患者进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS，为期一年的随访结果显示， LNG-IUS可显著降低中、重度痛经的复发危险,随机对照临床研究(RCT-1),多中心、随机对照临床研究 纳入82例1840岁(平均30岁) 有慢性盆腔痛(CPP)症状的EM患者，有/无痛经，治疗前视觉模拟疼痛评分 (VAS)均3 随机分组，39例放置LNG-IUS，43例接受GnRH-a治疗 随访6个月,Petta CA, et al. Hum Reprod. 2005,随机对照临床研究(RCT-1),Petta CA, et al. Hum Reprod. 2005,0,2,4,6,8,治疗前,1个月,2个月,3个月,10,4个月,5个月,6个月,CPPVAS得分,LNG-IUS,GnRH-a,LNG-IUS和GnRH-a均能显著缓解EM患者的CPP,随机对照临床研究(RCT-2),开放标志、平行、随机对照临床研究 纳入40例无生育意愿的经产EM患者，因中、重度痛经而行腹腔镜手术切除异位灶 随机分组，20例术后立即放置LNG-IUS，20例术后观察 了解1年后痛经复发比例及对治疗的满意程度,Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.,腹腔镜术后1年，LNG-IUS可以阻止1/3患者的中、重度痛经复发(绝对危险性下降35%，95% CI, 9%61%),54.4%,92.7%,随机对照临床研究(RCT-2),10%,45%,Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.,中重度痛经的复发比例(10%),P0.03RR0.22,随机对照临床研究(RCT-2),Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.,*两组差异显著，P0.012,随机对照临床研究(RCT-2),Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.,对治疗满意的患者比例(%),0%,50%,100%,LNG-IUS组,对照组,75%,50%,随机对照临床研究(RCT-2),在LNG-IUS组其中18例完成了1年随访的患者中，月经模式改变为,Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.,前瞻性观察系列研究(1),Lockhat等为34例轻、中度子宫内膜异位症的患者放置LNG-IUS，进行前瞻性、非对照的观察性研究。29例患者完成了6个月的随访，结果显示：月经血量显著减少,Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004.,204,129,90,p0.001,月经血量(PBAC),注： PBAC：绘图失血评估表(pictorial blood loss assessment chart),疼痛明显缓解,Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004.,前瞻性观察系列研究(1),发生中-重度痛经的比例下降,Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004.,前瞻性观察系列研究(1),前述Lochhat研究继续随访3年。结果显示： 月经血量显著减少,Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005.,204,60,70,p0.001,前瞻性观察系列研究(2),疼痛明显缓解,Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005.,VAS评分,VRS评分,前瞻性观察系列研究(2),前瞻性观察研究之一,Vercellini等将LNG-IUS用于20例经保守性手术后复发中-重度痛经的子宫内膜异位症的患者，其中17例完成了1年的随访，结果显示：,Vercellini P, et al. Fertil Steril. 1999.,100mmVAS评分,Fedele进行了一项前瞻性、非随机、自身对照的研究，尝试用LNG-IUS治疗11例直肠阴道隔的子宫内膜异位症患者。放置LNG-IUS 12个月后： 9例月经过少，2例闭经 中-重度痛经完全消失 8例患者的深部性交痛消失或减轻 病灶在治疗6个月后有轻微缩小,Fedele L, et al. Fertil Steril. 2001.,前瞻性观察研究之二,曼月乐治疗EM的机制,LNG直接减少病灶中的E2受体，使E2的作用减弱导致异位的内膜萎缩，减少月经量 LNG-IUS使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量 减少子宫内膜中前列腺素的产生，缓解痛经症状,Irvine GA, et al. Gynaecol. 1998.何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.,曼月乐治疗子宫腺肌症(AM),LNG-IUS治疗AM系统综述,LNG-IUS治疗AM系统综述,在关于LNG-IUS治疗AM的文献中包括非盲RCT，前瞻性观察研究和病例报告所有研究均证实LNG-IUS可以缓解AM相关痛经和月经过多,非盲RCT研究,纳入95例因痛经和月经过多行宫腔镜子宫内膜切除术的AM患者 53例术中放置LNG-IUS，42例术后仅观察 随访12个月,Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003,非盲RCT研究,两组闭经情况：,Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003,非盲RCT研究,两组患者痛经和二次手术的情况：,Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003,前瞻性观察研究,Fedele等报道，对25例3845岁的子宫腺肌症患者放置LNG-IUS 12个月后，有23例患者完成了随访。结果显示： 月经模式改变为,Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.,月经血量显著减少,前瞻性观察研究,Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.,211,p0.001,月经血量(PBAC),48,43,44,p0.001,p0.001,子宫内膜厚度明显减小,前瞻性观察研究,Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.,8.8,p0.001,子宫内膜厚度(mm),4.0,3.7,3.1,p0.001,p0.001,子宫体积缩小，有统计学显著意义：,54.4%,92.7%,前瞻性观察研究,348,314,子宫体积(ml),Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.,P0.01,新近研究,Bragheto等为29位2446岁经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了ING-IUS，这些患者均有月经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示： 月经模式改变为,Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.,疼痛明显缓解,新近研究,Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.,MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小,新近研究,Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.,A,B,图A：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm图B：显示使用LNG-IUS 6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为 7mm,子宫内膜厚度明显减小,新近研究,Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.,10.20.8,5.80.3,(P0.0001),国内研究,何淑明等为42例诊断为子宫腺肌症的患者宫内放置LNG-IUS，随访22个月。结果显示： 月经血量显著减少,何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.,子宫体积明显缩小,54.4%,92.7%,国内研究,143,115,子宫体积(mL),(P0.05),何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.,国内研究,结果还显示： 42例患者的痛经症状均得到显著缓解，甚至完全消失 20例贫血患者的血红蛋白自治疗前的(8614)g/L恢复至治疗后的(1248)g/L,何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.,曼月乐临床研究总结,LNG-IUS可为EM和AM提供长期治疗，又不影响体内雌激素水平LNG-IUS可使子宫内膜萎缩、闭经，缓解疼痛 虽然目前尚无大样本量的报道，但长期的临床观察认为， LNG-IUS是治疗EM、AM和CPP的有效治疗手段之一,曼月乐深层作用机制,研究发现，人类子宫存在完善的胰岛素样生长因子(IGF)系统，并有自分泌和旁分泌的信号调节途径 雌激素是通过调节IGF系统中各因子表达水平而达到调节子宫内膜的作用,曼月乐深层作用机制,目前认为，IGF由子宫内膜间质细胞(ESC)分泌，腺上皮细胞(EEC)无分泌IGF的功能 IGF-I是ESC的有丝分裂原，具有诱导和促进细胞分化的功能 雌激素能刺激子宫内膜IGF-I的表达，进而加速细胞的增殖,曼月乐深层作用机制,LNG-IUS放置后内膜的病理变化包括：腺上皮细胞萎缩间质细胞蜕膜样变IGF-1表达显著下降 LNG-IUS对子宫内膜的抑制作用可能与其对IGF-I表达的抑制直接相关,曼月乐深层作用机制,研究认为IGF-II存在子宫内膜中分泌期高于增生期，其与子宫内膜分泌和分化功能有关 放置LNG-IUS后， IGF-II表达明显升高，尤其在间质细胞明显 有人认为，孕激素对子宫内膜的长期作用使内膜蜕膜化，这种变化与IGF-1表达抑制和刺激IGF-II表达增强有关,曼月乐深层作用机制,吴瑞瑾等研究提示，IGF-II的RNA有诱导自身受体产生的可能 放置LNG-IUS后，子宫内膜 IGF-II及IGF-IIR表达同