（医学课件）离子通道与心律失常

离子通道与心律失常 ionchannelsinmyocardiumandarrhythmia 1 心肌的离子通道心肌的电活动离子通道与心律失常的关系 2 心肌的离子通道 细胞膜上贯穿脂质双分子层中间有亲水性孔道特殊蛋白质允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过 概念及特征 3 ComponentsofCellMembraneBiophysicalStructure K channelporestructurefromDoyleetal Science 280 69 77 1998 Na K GatedIonChannels Extracellular i e ground Intracellular negativevoltagewithrespecttoground 4 离子通道的特征 离子选择性 大小电荷每种通道对一种或几种离子有较高通透性对其他离子则不易 不能通过门控特性 指引起通道开放与关闭的条件 5 蛋白质互相独立的通道是孔洞而不是载体 离子通道与生物电 离子通道 生物电 离子流进出细胞 去极化和超极化 6 离子通道的分类 非门控离子通道始终处于开放状态电压门控离子通道 voltage gatedionchannels 开启与关闭由膜电位的变化决定具有电压依赖性 voltage dependent 并与电位变化的时间有关 time dependent 根据离子通道门控特性的不同分类 7 配体门控离子通道 ligand gatedionchannels 配体激动剂与通道蛋白结合 通道开放 离子流机械门控离子通道 mechanically gatedionchannels 由机械牵拉激活其他门控离子通道细胞容积敏感的钾通道 钠激活的钾通道 8 根据离子通道离子选择性的不同分类 9 心肌细胞动作电位与离子流 10 DifferentialAPsintheHeart ThecardiacAPsaredifferentinSAnodeandAVnodefromotherspecifiedconductiontissueinmorphologyandduration AtrialAPisshorterthanventricularAPinmorphologyandduration Wavesofelectrocardiogramreflecttheelectricalactivityofdifferentpartintheheart 11 快反应心肌细胞膜开放时选择性允许Na 内流特征电压依赖性去极化达一定水平被激活 开放产生内向钠电流 Ina 达最大效应 失活关闭激活和失活速度快前者1ms 后者10ms内完成 根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为 快 瞬时 钠通道 参与AP0期去极化 慢 持久 钠通道 参与AP2期平台的形成 钠通道 sodiumchannels 12 钙通道 calciumchannel 心肌电压门控钙通道 两种亚型 受体调控钙通道 13 L 型 long lasting 所有心肌细胞膜广泛存在激活电压高电流较大持续时间长可被DHPs和Mn2 阻滞直接参与窦房结 房室结0期去极化心房 室肌2期平台维持心房 室肌的收缩T 型 transienttype 存在窦房结 房室结激活电压低电流微弱 tiny 短暂 transient 可被Ni2 和miberfradil阻滞参与窦房结舒张去极化的后2 3部分 心肌电压门控钙通道 两种亚型 14 存在于细胞器细胞内贮存钙释放进入胞浆的途径Ryanodine受体钙释放通道经ICa L通道内流的Ca2 可触发心肌肌浆网上的RyR2释放贮存钙 引起心肌收缩 IP3受体通道IP3R1与药物和激素引起的心肌收缩反应有关也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流 受体调控钙通道 15 钾通道 potassiumchannels 电压门控钾离子通道瞬时外向钾通道IA或Ito1延迟整流钾通道IK内向整流钾通道IK11配体门控钾离子通道乙酰胆碱激活的钾通道IK Ach ATP敏感性钾通道IK ATP 广泛存在种类最多作用最复杂 16 瞬时外向钾通道 transientoutwardK channels 电流为IA或Ito1在去极化明显时激活 外向电流无整流特性参与动作电位1相复极过程特点是激活迅速失活快可被4 AP特异性阻滞Ito1通道分布于所有心肌细胞但其密度在不同部位有差别 电压门控钾离子通道 17 延迟整流钾通道 delayedrectifierK channels 电流为IK在去极化时激活 产生外向电流与膜的复极化有关在决定APD中起重要作用 心肌IK有3种成分慢激活延迟整流钾电流 IKs 激活时间 3s可被Chromol293B特异性阻滞Iks在心脏不同部位都有表达但其密度不同Iks与IKr为心肌细胞AP复极3期的主要离子流克隆的基因KvLQT1及minK共同表达产生的电流具有IKs的特性 18 快激活延迟整流钾电流 IKr 激活时间150ms可被 类抗心律失常药阻滞使APD延长克隆的基因HERG及minK或MirP 1共同表达出的电流认为是IKr超快激活延迟整流钾电流 IKur 激活快仅50ms在调控人心房复极中起重要作用与房性心律失常的发生有密切关系克隆的Kv1 5通道与人心房IKur相同 19 内向整流钾通道 inwardrectifierK channels Kirchannel 电流为IK1对K 选择性很高依赖于细胞外K 的存在开放程度受膜电位影响 超极化部分为明显的内向电流 去极化部分为弱小的外向电流 可被Ba2 阻滞IK1参与快反应细胞动作电位3相复极但主要维持4相静息电位 细胞除极到较正电位时外向电流趋于零 称之为内向整流 即外向K 电流幅度不随除极膜电位增大而增大反而随膜电位增加而减小 20 Voltage DependentIK1 FromLietal AmJPhysiol2002 283 H1031 41 Control Ba2 2mM 21 起搏通道 pacemakerchannels 电流为If由K 和Na 共同携带If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流是窦房结 房室结和希浦系统的起搏电流之一Adr激活If而Ach抑制If 22 乙酰胆碱激活的钾通道 acetylcholine activatedK channels 电流为IK Ach 具内向整流特性存在于窦房结 心房肌 房室结 浦肯野纤维和心室肌细胞分布广泛Ach激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用 配体门控钾离子通道 23 电流为IK ATP 具内向整流特性KATP的激活有赖于细胞内ATP的下降该通道对缺血心肌有保护作用其特异性开放剂有克罗卡林 吡那地尔等阻滞剂有格列本脲等 ATP敏感性钾通道 ATP sensitiveK channels 24 氯通道 chloridechannels 是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道允许Cl Br I 等通过 Ca2 激活的氯通道ICl Ca肿胀激活的氯通道ICl swell囊性纤维化跨膜电导调节体ICl cAMP 25 电流为ICl Ca又称瞬时外向Cl 电流激活依赖于细胞内Ca2 浓度的增加心肌CaCC在膜电位 30mV开放 细胞外Cl 进入细胞内 形成外向电流 Ito2 参与复极1期 Ca2 激活的氯通道 calcium activatedchloridechannel CaCC 26 肿胀激活的氯通道 swelling activatedchloridechannel SaCC 电流为ICl swell具外向整流特性激活 膜电位去极化 动作电位时程缩短 27 电压非依赖性阴离子通道激活过程必须有cAMP参与 故称cAMP调节的氯通道 cAMP regulatedchloridechannels 电流为ICl cAMP激活 膜电位轻微去极化 动作电位时程明显缩短以拮抗由 1受体激动刺激ICa L有关的动作电位时程延长 某些情况下ICl swell和ICl cAMP于平台期激活其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短 囊性纤维化跨膜电导调节体 cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator CFTR 28 心肌细胞的电活动 29 心肌细胞的分类 工作心肌心房 室肌细胞兴奋性传导性收缩性执行泵血功能 特殊传导系统窦房结房室交界区 房室结 房室束 左右束支 浦肯野纤维自律性兴奋性传导性产生和传播兴奋控制心脏活动的节律 30 心肌细胞的跨膜电位 细胞膜内外电位差 静息电位 restingpotentialRP 静息状态下细胞膜内外的电位差自律细胞用最大舒张电位 maximumdiastolicpotential MDP 来代表RP 窦房结细胞 50 65mV心房肌细胞 80 90mV房室结细胞 60 70mV浦肯野纤维 90 95mV心室肌细胞 80 90mV 31 Chemicalgradientsandcurrentsacrosstherestingpotential Ei mV 47 94 67 130 静息时K 电导 Na 电导 RP接近于EK A A 内向整流钾通道 IK1 内向整流钾通道 IK1 32 静息期细胞膜的电活动内向整流钾通道 IK1 钠背景电流 Na backgroundcurrent 钠 钾泵 sodium potassiumpump 活动钠 钙交换 由钠 钙交换体 Na Ca2 exchanger 介导 33 0mV 动作电位 actionpotential AP 心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化包括去极化和复极化两个过程 34 去极化和快钠离子流 电压门控钠通道 voltage gatedNa channel INa通道 开放 Na 快速流入细胞阈电位 thresholdpotential 约为 70mV钠通道的三种功能状态 备用 静息 通道关闭 但受到刺激可以开放 包括复活 reactivation 状态 激活 开放失活 通道处于不仅关闭 而且受到刺激也不能开放 失活的快钠通道的再度开启钠通道阻断剂 河豚毒 TTX 35 36 1期 phase1 复极化 主要由瞬时外向离子流 transientoutwardcurrent Ito 载荷离子是K CL INa通道的失活和Ito通道的激活共同形成了1期Ito通道也具有激活门和失活门 通道在激活后很快就失活关闭 故名 瞬时性 通道 复极化及其离子流机制 37 2期复极化L型钙电流 long lastingCa2 current L typeCa2 current ICa L Ca2 内流IK1IK1通道内向整流特性阻止了K 的进一步外流随着动作电位复极化到接近静息电位时内向整流现象解除K 又可经IK1通道外流而加速最后的复极化过程IK延迟整流钾电流 delayedrectifierK current IK 38 心室肌细胞动作电位时程中ICa L幅值的变化 39 心室肌细胞动作电位时程中IK1幅值的变化注 由于内向整流特性 从动作电位去极化到平台期 IK1幅值锐减 在3期后期 内向整流现象消除 而驱使IK1外流的动力大于静息状态 所以IK1幅值暂时超过正常 40 3期复极化约需100 150ms3期复极化主要是由于Ca2 内流逐渐停止和K 外流逐渐增加所致延迟整流钾通道 delayedrectifierK channel IK通道 是3期K 外流的主要通道 41 狗心室肌细胞动作电位复极化过程中延迟整流钾电流IKr和IKs幅值的变化 42 4期 静息期 此时膜电位复极化至静息电位并稳定在此电位水平离子泵 特别是钠 钾泵和钙泵 离子交换体 如钠 钾交换体 钠 钙交换体等 将Na 移出 并将流至膜外的K 移入 将胞质内升高的Ca2 移出细胞或 和移入肌质网的钙池 使胞质内的离子水平恢复到高钾 低钠和低钙的静息正常水平 43 0 1 2 3 4 FivephasesofventricularAP 44 Ioncurrentsinhumanatrium ventricle 心房肌AP特点 1期复极较迅速 平台期不明显 3期复极和静息期有KAch通道参与 45 自律心肌细胞的电活动If通道与快反应自律细胞的舒张期自动去极化最大舒张电位 maximaldiastolicpotential 普肯耶细胞的舒张期自动去极化机制 If 内向电流 和IK 外向电流 但以If为主If通道 在超极化时激活 是一种超极化激活的阳离子通道 hyperpolarization activatedcationchannel Ihchannel 允许Na 和K 通过 因此If电流是一种内向Na 流和外向K 流的混合离子流 但以Na 内流为主 46 慢反应自律细胞的舒张期自动去极化机制至少与IK If和ICa L三种离子流有关 IK电流的去激活衰减 外向电流 If离子流的激活 Na 内流为主 K 外流为辅 P细胞的If电流幅值远小于普肯耶细胞ICa T离子流 transientCa2 current T typeCa2 current ICa T ICa T通道的激活电位约为 50mV ICa T通道开放后形成一个短暂 微弱的内向Ca2 电流 可能参与P细胞的起搏活动 阻断剂 Ni2 和miberfradil 47 Actionpotentialsofautorhythmiccells 舒张去极化由外向电流IK的衰减和内向电流If ICa T的增加引起 0期去极由ICa L引起 没有1期和2期 3期由IK引起 有4期自动去极化过程 48 SA Actionpotentialsofdifferentautorhythmiccells AV PF SAnodeAPshowsadeeperslopeofpacemakerpotential andhasthefastestpacemakerratesof 90 100beats minandsoisthenormalpacemaker TheAVnodeisthenextfastest 40 60beats min InnormalconditionshelpsspreadAPtoventriclesfromrightatrium Purkinjefibershave15 30beats min UndernormalconditionshelpsspreadAPtorestofventricles ICa INa ICa AVnode His Purkinjerfiberarethoughttobe Latent pacemakerregions 49 50 ElectricalActivityintheHeartandECG Pwave nP Rinterval iaQRSComplex Q Tinterval Twave APphase2 durationofventriclescontraction VentriclesRepolarize P T 51 心律失常的发生机制 52 心律失常是指心脏激动的起源 频率 节律 传导速度和传导顺序等异常 53 自律性提高窦房结起博功能的改变和异位起博活动的出现均可引起心律失常正常自律机制改变异常自律机制形成 心律失常发生的几个基本机制 触发活动触发活动 triggeredactivity 指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极即后除极 afterdepolarization 所造成触发活动引起AP发放 是常见的形成心律失常的机制 54 早后除极 earlyafterdepolarization EAD 发生在完全复极之前常发生于2 3相复极中APD过度延长时易于发生早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型 toradesdepointes 心动过速常见诱因有药物 低血钾等 后除极有两种类型 迟后除极 delayedafterdepolarization DAD 细胞内Ca2 超载情况下发生于动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极诱因有强心苷中毒 心肌缺血 细胞外高钙等 55 56 尖端扭转型心律失常心电图 57 折返折返 reentry 是指一次冲动下传后 又可顺着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌 是引发快速型心律失常的重要机制之一 解剖性环行通路产生条件存在解剖学环路环路中有单向传导阻滞或各部位ERP不一致折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外功能性环行通路 58 正常心肌 单向传导阻滞 折返形成 59 预激综合征中房室折返环路的形成 折返与心室颤动 60 几种心律失常发生的分子机制 长QT综合征 longQTsyndrome LQTS LQTS是以心电图QT间期延长和发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征的一组症侯群 遗传性LQTS是第一个被肯定的由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道病也是第一个从分子水平解释心律失常发生机制的疾病分为多种亚型 心肌细胞离子通道的结构和功能改变所引起的离子流异常是心律失常发生机制的焦点 61 LongQTSyndrome 62 LongQTsyndrome 63 LQTS亚型及突变基因 64 获得性LQTS心力衰竭心肌细胞APD延长 Ito IK1和IKs选择性下调 复极异常不稳药物诱发LQTS特别是阻断IKr通道的药物如奎尼丁 索他洛尔 多非利特 硫利达嗪 特非那定 红霉素等其它心肌缺血 心动过缓 代谢异常 如低血钾 低血镁和低血钙 65 RYR2通道功能异常所致心律失常钙释放通道RYR2基因突变可引起家族性儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速二型致心律失常性右室发育不良 窦缓 交界性逸搏心律 等率房室分离 非阵发性交界性心动过速 房速 房扑 房颤 单形室早 双向和多形室速 66 电生理检查包括静点异丙肾上腺素未诱发室速 室颤 但记录到来自左后间隔的持续性室性心动过速 并可以被静脉注射的普罗帕酮终止 67 房颤 经典内向整流K 通道 IK1通道 占总内向整流钾电流的80 以上是心房肌复极末期的重要离子流内向整流特性当膜去极化时对K 的通透性增高反之复极时对K 的通透性减少维持了AP平台期各离子流的稳定并加快末期复极抑制Na 一K 泵防止早期后除极和细胞过度超级化IK增强 心肌细胞动作电位复极相缩短 导致心肌有效不应期 ERP 和动作电位时程 APD 缩短 心房肌复极离散度增加 心房更易产生多环折返 诱发AF 68 慢激活延迟整流性K 通道 IKs通道 KCNQ中的KCNQl a亚单位KvLQTl蛋白Mink基因家族KCNE中的KCNEl B亚单位minK蛋白KCNQl的S140G突变引起IKs通道功能增强IKs 心肌细胞复极时间缩短 ERP缩短 69 快速激活延迟整流性K 通道 Ikr通道 KCNE2编码的B亚单位 HERG 编码的a亚单位共同装配而成KCNE2基因突变能减小lKr电流引起AP延长遗传性长QT综合症但AF关系目前尚无明确报道 70 超快激活延迟整流性K 通道 Ikur通道 Ikur电流减弱是持续房颤导致心房肌电重构的结果因此有学者认为采用K 通道阻滞剂治疗早期房颤可能