第47章抗恶性肿瘤.ppt

辽宁医学院闫恩志副教授 第四十七章抗恶性肿瘤药物 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高 危害性较大的一种常见病 病因 发病原理尚未完全清楚共同特点 与细胞增殖的基因被开启或激活 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制采用手术 放射 药物 免疫疗法 能够起到缓解和延长生命的作用 内因 1 免疫状态 先天性免疫缺陷 免疫力下降2 遗传因素 视网膜母细胞瘤 乳癌 胃癌3 内分泌失调 性激素平衡紊乱4 年龄因素 肺癌 肝癌 食管癌 40岁以上淋巴瘤 母细胞瘤 青少年5 胚胎残存组织 有畸胎瘤 皮样囊肿等外因 1 阳光 煤油 含氮化物 亚硝酸盐2 物理性因素 慢性炎症 溃疡 紫外线3 生物因素 病毒 黄曲霉素4 其他因素 少食纤维 如结肠癌 烟草等 内因和外因 传统药物两大障碍 毒性反应 耐药从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 分子靶向治疗 化疗 细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制 增殖细胞群不断按指数分裂增殖静止细胞 G0 群无增殖能力的细胞群生长比率 GF 增殖cell群 全部肿瘤cell群细胞周期 G1期 S期 G2期 M期 1 周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞 如烷化剂 抗肿瘤抗生素 铂类 2 周期特异性药物仅杀灭某一时相的增殖细胞抗代谢药对S期作用显著 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 6巯嘌呤 羟基脲 阿糖胞苷植物药长春碱主要作用于M期 铂类 S期 甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶抑制剂氟尿嘧啶 胸苷酸合成酶抑制剂6巯嘌呤 嘌呤核苷酸互变抑制剂羟基脲 核苷酸还原酶抑制剂阿糖胞苷 DNA多聚酶抑制剂M期 长春碱 与纺锤丝微管蛋白结合 影响微管装配和纺锤丝形成 细胞毒类抗肿瘤药物 一 干扰核酸生物合成的药物 二 破坏DNA结构和功能的药物 三 干扰RNA转录的药物 四 影响蛋白质合成与功能的药物 五 影响激素平衡药物 一 干扰核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药 抗叶酸制剂 如甲氨蝶呤治疗 儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 胸苷酸合成酶抑制药 抗嘧啶药 如5 氟尿嘧啶胃肠道癌 结肠癌 直肠癌 胃癌 乳腺癌 嘌呤核苷酸互变抑制剂 抗嘌呤药 如6 巯嘌呤 对S期最显著 急性淋巴性白血病 儿童 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲慢性粒细胞性白血病 抑制DNA多聚酶的药 如阿糖胞苷急性粒细胞或单核细胞白血病 抗肿瘤作用的生化机制及分类 抗叶酸药作用特点 1 与二氢叶酸还原酶结合 合成受阻2 儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应1 骨髓抑制2 口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂 甲酰四氢叶酸 1 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 抗嘧啶药作用特点 1 抑制脱氧胸苷酸合成酶 抑制DNA的合成2 转化为5 氟尿嘧啶核苷 干扰蛋白质合成3 多种肿瘤 消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应 1 胃肠道反应2 骨髓抑制 脱发 共济失调等 5 氟尿嘧啶 5 fluorouracil 5 FU 抗嘌呤药作用特点 1 在体内转化为硫代肌苷酸 阻止肌酐酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢2 儿童急性淋巴性白血病 起效慢 作维持药用 大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应1 胃肠道反应2 骨髓抑制 3 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 核苷酸还原酶抑制剂作用特点 1 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 抑制DNA合成2 使瘤细胞集中于G1期3 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应 1 骨髓抑制2 胃肠道反应 羟基脲 hydroxycarbamide HU DNA多聚酶抑制剂作用特点 1 抑制DNA多聚酶 影响DNA合成 2 急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应 1 骨髓抑制2 胃肠道反应 阿糖胞苷 cytarabine AraC 一 烷化剂 alkylatingagents DNA交联剂具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基 巯基 羟基和磷酸基等起作用 使DNA链断裂在复制时 使碱基配对错码 造成DNA结构和功能的损害 二 破坏DNA结构和功能的药物 作用特点 1 在体内生成醛磷酰胺 分解出有强效的磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化2 恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 儿童神经母细胞瘤不良反应1 骨髓抑制2 胃肠道反应 环磷酰胺 cyclophosphamide endoxan cytoxan CTX 噻替派 TSPA 与细胞内DNA的碱基结合选择性较高 抗瘤谱较广乳腺癌 卵巢癌 膀胱癌 肝癌 白消安 busulfan 又名马利兰在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病 二 破坏DNA的铂类配合物 顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤 腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结 破坏DNA的结构和功能有肾毒性 呕吐 恶心的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 博来霉素 争光霉素bleomycin BLM 作用于G2及M期 使DNA单链断裂鳞状上皮癌 头颈 口腔 食管等 不良反应1 肺纤维化 与剂量有关2 过敏性休克样反应 三 抗生素类 丝裂霉素C mitomycinC MMC 具有烷化作用与DNA双链交叉联接 抑制DNA复制抗瘤谱广慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤 喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I 复制 转录 修复 作用与S期 延缓G2向M期的转变 四 DNA拓扑异构酶抑制剂 放线菌素D DACT更生霉素 阻碍RNA多聚酶功能 阻止mRNA合成柔红霉素 daunorubicin DNR 多柔比星 doxorubicin adriamycin ADM 三 干扰转录RNA的药物DNA嵌入剂 影响纺锤丝的形成和功能如长春碱类 鬼臼毒素 紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物如L 门冬酰胺酶 四影响蛋白质合成的药物 1 长春碱类长春碱及长春新碱与纺锤丝微管蛋白结合 影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 2 紫杉醇促进微管蛋白聚合抑制其解聚卵巢癌和乳腺癌疗效好 三尖杉酯碱 harringtonine 抑制蛋白质合成的起步阶段 使核蛋白体分解 释出新生肽链周期非特异性药物急性粒细胞白血病效果较好 L 门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺 使肿瘤细胞生长受抑急淋 缓解率60 不持久胃肠道反应及精神症状 肾上腺皮质激素抑制淋巴组织 使淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好常用有泼尼松 泼尼松龙 氟美松等 非细胞毒类抗肿瘤药物 一 调节体内激素平衡药物 他莫西芬 tamoxifen 拮抗雌激素治疗晚期乳癌 雌激素抑制下丘脑及垂体 减少分泌睾丸酮 减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗 雄激素晚期乳癌 有骨转移者效佳 一 单克隆抗体类1 作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体利妥昔单抗 阿仑珠单抗2 作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体曲妥珠单抗3 作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗 二 小分子化合物类1 单靶点的抗肿瘤小分子化学物伊马替尼2 多靶点的抗肿瘤小分子化学物索拉非尼 三 其他重组人血管内皮抑制素维A酸 二 分子靶向药物 1 根据细胞增殖动力学规律2 考虑抗肿瘤药物的作用机制3 考虑药物的毒性泼尼松