第3章-外周神经系统用药.ppt

第三章外周神经系统用药 PeripheralNervousSystemDrug 影响传出神经系统功能的药物 依据药理作用的不同 1 拟胆碱药 2 抗胆碱药 3 拟肾上腺素药 4 抗肾上腺素药 组胺是重要的 神经化学递质 目前主要发现三种受体H1 H2 H3受体 抗变态反应药主要为 H1受体拮抗剂 本章介绍的重点 抗溃疡药主要为 H2受体拮抗剂 在第五章介绍 局部麻醉药能够在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导 在意识清醒条件下引起感觉消失或麻醉 是一类重要的外周神经系统用药 第一节拟胆碱药CholinergicDrug 躯体神经 交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱 Acetylcholine ACh 乙酰胆碱的药理作用 1 M样作用 激动M胆碱受体 表现为心率减慢 血管扩张 心肌收缩力减弱 血压下降 平滑肌兴奋 腺体分泌增加 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 扩张血管 2 N样作用 激动N1 N2受体 3 中枢作用 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按作用环节和机制的不同 分为 1 胆碱受体激动剂 2 乙酰胆碱酯酶抑制剂 氯贝胆碱是人们对乙酰胆碱结构改造而得 乙酰胆碱 构效关系 被乙基或苯基取代活性下降 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用 延长作用时间 且N样作用大于M样作用 氮上以甲基取代为最好 若以氢或大基团如乙基取代基则活性降低 若三个乙基则为抗胆碱活性 带正电荷的氮是活性必需 以两个碳原子长度为最好 若有甲基取代 N样作用大为减弱 M样作用与乙酰胆碱相当 1 对亚乙基桥部分 当改变主链长度 活性随链长度增加迅速下降 五原子原则 即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子间 不超过五个原子的距离 能够获得最大拟胆碱活性 2 对乙酰氧基部分 当用丙 丁 酰基取代 活性下降 同样证明了 五原子原则 3 由于酯基容易水解 故乙酰胆碱作用时间短 故选择不易水解的基团取代应该是一个不错的途径 作用强 持久 但是毒副作用大 仅用于治疗青光眼 综合以上最佳结构组合得到氯贝胆碱 对汗腺 唾液腺作用强 造成瞳孔缩小 眼内压降低 临床用其硝酸盐制成滴眼液 用于治疗原发性青光眼 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病 AD 和其它认知障碍疾病的药物 AD患者的认知减退是因为大脑皮质胆碱能神经元的变性 变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低 结果使M1受体刺激不足 导致认知减退 选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物 临床应用 主要用于手术后腹气胀 尿潴留及其他胃肠道或膀胱功能异常 合成 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 通过抑制乙酰胆碱酯酶 AChE 的作用 从而使乙酰胆碱聚集 增强作用 乙酰胆碱酯酶抑制剂属于间接拟胆碱药 临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼 加兰他敏 易透过血脑屏障 能明显抑制大脑皮层AChE 可用于治疗老年痴呆 白色粉末 无嗅 味苦 Mp 171 176 熔融同时分解 极易溶于水 1 1 水溶液中性 易溶于乙醇和氯仿 几乎不溶于乙醚 NeostigmineBromide口服用药 甲硫酸新斯的明注射用药 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 大剂量有副作用 可用阿托品对抗 Neostigmine是对毒扁豆碱结构改造发现的 毒扁豆碱选择性低 毒性大 脂溶性大 易通过血脑屏障 发挥拟胆碱作用 可用作急诊时抗胆碱药的解毒剂 芳香季胺离子代替三环结构 增强了与胆碱酯酶的结合 同时降低了中枢作用 N 甲基氨基甲酸酯易水解失活 N N二甲基氨基甲酸酯则比较稳定 延长了作用 颜色反应 合成路线 其它AChE抑制剂 第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性不同分为 1 M胆碱受体拮抗剂 2 神经节阻断剂 3 神经肌肉阻断剂 一 M胆碱受体拮抗剂 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 但对M1 M2受体缺乏选择性 将阿托品做成季铵盐 难以通过血脑屏障 不呈现中枢作用 如溴甲阿托品 主要用于胃及十二指肠溃疡 胃酸过多 胃炎等 1 Vitali反应 阿托品用发烟HNO3加热处理 发生硝基化 生成三硝基化合物 再加入KOH醇液和一小粒固体KOH 初现深紫色 后转暗红色 最后消失 莨菪酸的特异反应 2 将阿托品与硫酸及重铬酸钠加热时 水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛 有苦杏仁的特异味道 3 与多数生物碱显色剂和沉淀剂反应 解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 抗休克 抗心律失常 解救有机磷酸酯类中毒 用于验光 检查眼底等 中枢镇静及抑制腺体分泌作用强于阿托品 用作全麻前给药 有防晕止吐作用 狂躁性精神病 有机磷酸酯类中毒 中枢作用较强 毒性较小 目前主要用于治疗血管性头痛 震颤麻痹 支气管哮喘 有机磷中毒等 中枢兴奋性弱 口服吸收差 作用选择性高 副反应少 主要用于治疗各种感染中毒性休克 内脏平滑肌绞痛 急性胰腺炎 对比上述四种药物的化学结构 区别就是 6 7位氧桥和6位或莨菪酸 位羟基的有无 氧桥和羟基的存在 影响了药物的中枢作用 氧桥使分子亲脂性增大 中枢作用增强 羟基使分子极性增强 中枢作用减弱 中枢作用比较 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 二 合成M胆碱受体拮抗剂 是对阿托品进行结构改造中发展出的合成抗胆碱药 对阿托品的结构分析发现 氨基乙醇酯被认为是 药效基本结构 但是 阿托品的酰基部分带有苯基 这与乙酰胆碱不同 可见酰基上的大基团对于阻断M受体功能非常重要 乙酰胆碱 阿托品 根据这一思路 设计合成季铵类和叔铵类抗胆碱受体 基本结构如下 M胆碱受体拮抗剂基本结构 1 在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区 拮抗剂上相应与此的R1 R2部分的较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 R1和R2为环状基团时 可产生强的拮抗活性 两个环不同时 效果更佳 2 R3可以是H OH CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时 可以通过形成氢键与受体结合增强 所以多数M受体拮抗剂的R3为OH 3 多数强效抗胆碱药结构中X是酯键 COO 但是酯键并不是必需基团 X可以是O甚至去掉 疏水性大 易进入中枢 4 大多数强效抗胆碱药中 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 易于形成N正离子 与M受体的负离子部位结合 N上取代基通常为小基团为好 N上取代基也可形成杂环 主要用作外周抗胆碱药 治疗胃酸过多和胃及十二指肠溃疡 5 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以n 2为最好 碳链长度一般在2 4个碳之间 延长碳链则活性降低甚至消失 总之 M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元 如酯基 将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来 分子中有羟基存在有利于结合受体 三 N胆碱受体拮抗剂 按照对受体亚型的选择性不同 分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂 前者用作降压药 后者使骨骼肌松弛 临床用于辅助麻醉 神经肌肉阻断剂按照作用机制分为 非去极化型和去极化型 非去极化型使用中易调控 比较安全 临床肌松药多为此类 较好的氯琥珀胆碱 另外还有双重作用的溴己氨胆碱 起效快 易被胆碱酯酶水解失活 作用时间短 约2分钟 易于控制 适用于气管插管 也用于缓解破伤风的肌肉痉挛 具有去极化和非去极化双重作用 首先发生短时间的去极化 持续几分钟 然后是较长的非去极化作用 适用于大手术 临床上第一个非去极化肌松药 作用较强 曾用于治疗震颤麻痹 破伤风 狂犬病 士的宁中毒等 由于有麻痹呼吸肌的危险 已少用 现制成注射液用于腹部外科手术 应用前须做急救准备 甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 起效快 持续时间长 作用强于筒箭毒碱 虽为雄甾烷衍生物 无雄激素样副作用 第三节拟肾上腺素药AdrenergicDrugs 通过兴奋交感神经而发挥作用的药物 也称拟交感神经药 肾上腺素受体分为 1 2 1 2受体 1受体主要为收缩平滑肌 增强心肌收缩力和自主活动 2受体主要控制心血管运动 抑制去甲肾上腺素的释放 减少其更新使血小板聚集 也收缩平滑肌 1受体主要增强心肌收缩力 扩张冠状动脉和松弛肠肌 2受体主要扩张气管和支气管 并使子宫肌松弛 依据肾上腺素受体激动剂对 受体的不同选择性 临床用作不同用途 兴奋 1受体 用于升高血压和抗休克 兴奋中枢 受体 用于降血压 兴奋 1受体 用于强心和抗休克 兴奋 2受体 用于平喘和改善微循环 防早产 肾上腺素受体激动剂基本结构 肾上腺素同时具有较强的兴奋 受体的作用 临床上用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘的急救 停止鼻粘膜和牙龈出血 与局麻药合用 减少手术部位出血 易被消化液分解 不宜口服 多用其盐酸和酒石酸盐注射液 具有邻苯二酚结构 遇空气中的氧或其弱氧化剂 均能氧化变质 生成红色的肾上腺素红 并能进一步聚合为棕色多聚体 水溶液露置空气或日光中也能氧化变色 焦亚硫酸氢钠可防止氧化 1 肾上腺素具有 苯乙胺的结构骨架 目前应用的拟肾上腺素药多数具有此结构 碳链增长或缩短均对药物作用不利 2 碳上通常有醇羟基 在激动剂与受体结合时 形成氢键发挥作用 OH立体结构对活性有显著影响 一般认为R构型为活性体 3 拟肾上腺素药物的结构改造都在X R1 R2 R3处进行 改造后的药物结构相近 药理作用也基本相同 均以激动 受体为主 收缩血管 升高血压 临床用来治疗休克和低血压 合成 Ephedrine是存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现 1930年用于临床 目前我国的主要生产方法是从麻黄中分离提取 也可用发酵法制取 与肾上腺素药物相比 麻黄碱具有两个结构特点 1 苯环上没有酚羟基 苯环上酚羟基的存在一般使作用增强 尤其以3 4 二羟基作用最强 但易受儿茶酚氧位甲基转移酶代谢失活 Ephedrine无酚羟基 不受COMT影响 故作用强度虽低 但是时间比较长 因为苯环上无酚羟基 大大降低了药物极性 故易于通过血脑屏障 具有较强的中枢兴奋作用 2 碳上带有一个甲基 由于空间位阻的关系 不易被单胺氧化酶代谢脱胺 表现出稳定性 故作用时间延长 但是 碳上的烷基亦使活性降低 中枢毒性增加 如果取代基增大 毒性也增大 具有两个手性碳原子 故有四个异构体 如下 1R2S型活性最强 为临床主要药用异构体 麻黄碱属于混合作用型药物 对 和 受体均有激动作用 呈现出松弛平滑肌 收缩血管 兴奋心脏等作用 另外 易通过血脑屏障进入中枢神经系统 具有中枢兴奋作用 临床用于支气管哮喘 过敏性反应 低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞的治疗 主要剂型为片剂和注射剂 易被高锰酸钾 铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 沙丁胺醇结构中N原子上连接的取代基对其作用选择性至关重要 无取代基时 主要为 受体效应 当取代基逐减增大时 受体效应减弱 受体效应增强 甲基取代时 兼具 受体作用 苯乙醇胺为活性必需的基本结构 苯环上4 位羟基也是活性必需基团 3 位羟甲基被羟乙基取代活性增强 其它基团活性降低 氨基上取代基不可小于叔丁基 取代基增大 活性增强 时间延长 沙丁胺醇为选择性 2受体激动剂 扩张支气管作用明显 临床主要用于支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等 沙甲胺醇 第四节组胺H1受体拮抗剂 HistamineH1ReceptorAntagonists 组胺是一种重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程 组胺作用于H1受体 引起肠道 子宫 支气管等器官的平滑肌收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 另外还引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加 产生水肿和痒感 参与变态反应的产生 作用于H2受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 白色结晶性粉末 无嗅 味苦 mp 188 192 极易溶于水 1 1 易溶于乙醇 氯仿 1 6 微溶于丙酮 不溶于苯和乙醚 光照下颜色缓慢变深 故宜避光储存 乙二胺类抗组胺药 基本结构 其中 Ar可为苯基 对位取代苯基或噻吩基 Ar 常为苯基或2 吡啶基 R及R 常为甲基 也可环合成杂环 唯一一种两个氮原子间距离超过两个碳的强效抗组胺药 曲吡那敏的H1受体拮抗作用强而持久 具有一定的抗M胆碱和镇静作用 属于氨基醚类抗组胺药 基本结构 适用于皮肤 粘膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果差 须与氨茶碱 麻黄碱合用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 可用于乘车 船引起的恶心呕吐 常与8 氯茶碱结合成盐 茶苯海明 乘晕宁 常用的抗晕动药 40年代苯海拉明应用于临床后 对其进行结构改造 得到一系列改造后的药物 对N原子所连基团的改造 得到 氯马斯汀是氨基醚类药物中第一个非镇静性抗组胺药 作用强大 起效快 作用时间较长 可维持12小时 临床用其盐治疗过敏性鼻炎 荨麻疹 湿疹及其它过敏性皮肤病 可用于支气管哮喘 属于丙胺类抗组胺药 基本结构 有一个手性中心 存在一对光学异构体 S构型为主要活性 氯苯那敏抗组胺作用较强 用量少 副作用小 适用于小儿 临床上主要用于过敏性鼻炎 皮肤粘膜的过敏 荨麻疹 血管舒张性鼻炎 接触性皮炎以及药物和湿物引起的过敏性疾病 副作用 嗜睡 口渴 多尿等 常用剂型 片剂 注射剂 属于三环类抗组胺药 基本结构 具有较强的H1受体拮抗作用 并具有轻 中度的抗5 羟色胺及抗胆碱作用 适用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病 属于哌嗪类抗组胺药 基本结构 Cetirizine选择性作用于H1受体 作用强而持久 对M胆碱受体和5 HT受体作用极小 极性大 不易透过血脑屏障 属于非镇静性抗组胺药 临床用作抗过敏药 西替利嗪药物特点 高效 长效 低毒 非镇静性 其他同类药物包括去氢羟嗪 塞克利嗪 氯环利嗪 美克利嗪 布克利嗪 奥沙米特等 都具有较强的抗H1受体作用 但又各有特点 去氢羟嗪具有平喘作用 奥沙米特具有抗胆碱能作用和抗5 羟色胺作用 氯环利嗪等具有抗晕动作用 息斯敏 研究安定药物时发现的 强效抗H1受体拮抗剂 作用时间长 不具抗胆碱和局麻作用 不具中枢抑制作用 不良反应少 适用于过敏性鼻炎 过敏性结膜炎 慢性荨麻疹和其他过敏反应症状 属于哌啶类H1受体拮抗剂 目前非镇静性抗组胺药的主要类型 第一个上市药物是特非那定 研究丁酰苯类抗精神病药物时合成出来的 具有选择性外周H1受体拮抗作用 无中枢神经抑制作用 也无抗胆碱 抗5 HT和肾上腺素作用 药效持久 安全性好 第五节局部麻醉药LocalAnesthetics 局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 目前临床应用的局麻药主要有 1 酯类 普鲁卡因 2 酰胺类 利多卡因 3 氨基醚类 4 氨基酮类 5 氨基甲酸酯类 6 脒类 一 酯类 基本结构 芳香酸和胺基醇两部分 白色结晶或结晶性粉末 无嗅 微苦 mp 154 157 易溶于水 1 1 略溶于乙醇 1 30 几乎不溶于乙醚 空气中稳定 对光敏感 宜避光储存 1860年 从树叶中提取出可卡因 1884年 可卡因在临床上用作局麻药 由于可卡因的成瘾性和其他一些毒副作用 开始探索对其进行结构改造 对可卡因的结构研究发现 苯甲酸酯结构具有重要意义 1890年 证实了对氨基苯甲酸乙酯 苯佐卡因 具有局麻作用 启发人们两者之间的联系 后来考虑到可卡因分子中胺基部分 发展了一系列药物 1904年 Procaine的研制成功 证实了氨代烷基侧链的重要性 确认了基本结构 Procaine显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性 萘酚试液 生成猩红色偶氮颜料 Procaine至今仍作为局麻药广泛应用于临床 具有良好的局部麻醉药 毒性低 无成瘾性 用于浸润麻醉 阻滞麻醉 腰麻 硬膜外麻醉和局部封闭疗法 临床应用 代谢 体内代谢主要是水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 Procaine易水解失效 不仅带来了储存的问题 同时导致药物作用时间短 为了克服这一缺陷 提高酯基的稳定性 对Procaine进行结构改造 得到一系列酯类局麻药 1 苯环上有其它基团取代时 因空间位阻使酯基水解减慢 从而使局麻作用增强 丁卡因强10倍 处可用作浸润麻醉 阻滞麻醉 腰麻和硬膜外麻醉外 因能透过粘膜 在五官科 用于粘膜麻醉 2 在Procaine侧链的碳链上引入甲基 因空间位阻关系使酯键不易水解 从而延长局麻作用时间 前者毒性比后者大 原因在于N原子连接基团碳数比较多 太多则毒性增加 3 乙醇胺侧链延长 不会降低活性 制备 对硝基甲苯为原料 经氧化 酯化得硝基卡因 还原 成盐即得 二 酰胺类 利多卡因1934年首次合成 用作局部麻醉药 局麻作用比普鲁卡因强2 9倍 作用时间延长一倍 毒性也大