沈阳药科大学天然药物化学课件-第三章香豆素

天然药物化学 ChemistryofNaturalProducts 卫生部规划教材 第四版 ChemistryofNaturalProducts 第三章 苯丙素 Phenylpropanoids 基本内容 香豆素类 香豆素类化合物的基本母核 常见的取代图式及四种基本骨架的结构特点 香豆素的化学性质 如内酯性质 吡喃酮环的碱裂解 双键性质 氧化及热解等反应 香豆素类化合物的荧光性质及波谱特征以及应用 香豆素类化合物的提取分离方法及主要的生理活性 木脂素类 结构分类和结构鉴定方法 基本要求 掌握香豆素类化合物的结构 性质 1H NMR特征 熟悉木脂素类化合物分类和结构鉴定方法 了解苯丙素类化合物提取分离方法 概述第一节苯丙酸类第二节香豆素类第三节木脂素类 本章内容 1 概述 定义 一类含有一个或几个C6 C3单位的天然成分 主要包括 苯丙烯 苯丙醇 苯丙酸及其缩酯 香豆素 木脂素 黄酮 木质素等 苯丙素类化合物生物合成途径如下 概述 概述 概述第一节苯丙酸类第二节香豆素类第三节木脂素类 本章内容 基本结构 酚羟基取代的芳香羧酸 多具有C6 C3结构的苯丙酸类 常见的苯丙酸类 第一节苯丙酸类 茵陈 苎麻 金银花 菜蓟 马尾树 过山蕨 富含苯丙酸类化合物的中草药 丹参素甲 丹参素丙 丹参素乙 丹参 Salviamiltiorrhiza 概述第一节苯丙酸类第二节香豆素类第三节木脂素类 本章内容 黄香草木犀 Melilotusofficinalis 豆科 草木犀属 又名零陵香豆 tonkabean CoumarouCoumarin 香豆素 香豆精 是具有苯并 吡喃酮母核的一类化合物的总称 环上常有 OH OCH3 异戊烯基等取代基 香豆素的生物合成途径 桂皮酸 莽草酸途径 第二节香豆素类 一 香豆素的基本母核 由于绝大多数香豆素在C7位都有含氧官能团存在 故7 羟香豆素可以认为是香豆素类成分的母体 第二节香豆素类 二 香豆素的分类 一 简单香豆素类 二 呋喃香豆素类 furocoumarins 线型和角型 三 吡喃香豆素类 pyranocoumarins 线型和角型 四 其它香豆素类 简单香豆素类 呋喃香豆素类 furocoumarins 第二节香豆素类 香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基 7 羟基 环合成呋喃或吡喃环 前者称为呋喃香豆素 呋喃香豆素类成分生物合成途径 第二节香豆素类 香豆素C 6或C 8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2 2 二甲基 吡喃环结构 形成吡喃香豆素 这一类天然产物并不多见 吡喃香豆素类成分的生物合成途径 第二节香豆素类 吡喃香豆素类 pyranocoumarins 第二节香豆素类 少数为5 6 吡喃骈香豆素 如 第二节香豆素类 第二节香豆素类 其它香豆素类 指 吡喃酮环上有取代基的香豆素类 还包括二聚体和三聚体 C3 C4上常有取代基 苯基 羟基 异戊烯基等 性状游离状态 结晶形固体 有一定熔点 大多具有香气 具有升华性质分子量小的有挥发性 可随水蒸气蒸出 UV下显蓝色荧光成苷 大多无香味 无挥发性 不能升华 第二节香豆素类 三 香豆素的理化性质 溶解性游离 能溶于沸H2O 不溶或难溶冷H2O 可溶MeOH EtOH CHCl3和乙醚等溶剂 因含Ar OH故可溶于碱水中 成苷 溶于H2O OH H2O MeOH EtOH等 难溶极性小的有机溶剂 第二节香豆素类 碱水解反应 内酯性质 第二节香豆素类 碱水解反应 内酯性质 1 特殊结构的香豆素如C8位取代基的适当位置上有 C O C C 环氧等结构者 可与水解新生成的酚羟基起缔合 加成等作用 可阻碍内酯的恢复 例 第二节香豆素类 第二节香豆素类 由于碱的浓度不同 其反应产物也不同 碱水解反应 内酯性质 2 醚化 第二节香豆素类 碱水解反应的易 难 原因 7 OCH3的供电子共轭效应使羰基C难以接受OH 的亲核反应 7 OH在碱液中成盐 碱水解反应 内酯性质 3 苄基碳上的酯基碱水解反应 第二节香豆素类 第二节香豆素类 3 苄基碳上的酯基碱水解反应 四 酸的反应1 环合反应 指异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合 形成环的大小决定于中间体阳碳离子的稳定性 第二节香豆素类 四 酸的反应1 环合反应 中间体阳碳离子的稳定性 叔阳碳离子 仲阳碳离子 伯阳碳离子稳定不稳定如obliquetin在HBr的处理下 中间体可生成仲和伯阳碳离子 由于稳定性仲大于伯 因而 生成产物为二氢呋喃香豆素 反应如下 第二节香豆素类 四 酸的反应1 环合反应 应用 环合试验可以决定酚羟基和异戊烯基间的相互位置注意 不宜使用浓酸 否则会发生重排反应 第二节香豆素类 四 酸的反应2 醚键开裂 如 东茛菪内酯的烯醇醚 第二节香豆素类 四 酸的反应3 双键加水反应 如 黄曲霉素 第二节香豆素类 五 C3 C4双键性质和加成反应 在控制条件下氢化的先后次序为 第二节香豆素类 六 呈色反应 1 异羟肟酸铁反应 识别内酯 第二节香豆素类 六 呈色反应2 Gibb s反应和Emerson反应 试剂 Gibb s 2 6 二氯 溴 苯醌氯亚胺Emerson 氨基安替匹林和铁氰化钾条件 有游离酚羟基 且其对位无取代者 呈阳性 第二节香豆素类 六 呈色反应2 Gibb s反应和Emerson反应Gibb s反应 第二节香豆素类 第二节香豆素类 四 香豆素类化合物的提取分离 一 提取 二 分离 提取后可直接利用化合物的溶解性质进行分离如 香豆素在石油醚中溶解度不大 浓缩时即可析出结晶 1 酸碱分离法依据 内酯遇碱能皂化 加酸能恢复的性质 第二节香豆素类 第二节香豆素类 二 分离 2 色谱方法吸附剂 硅胶 中性氧化铝洗脱剂 已烷和乙醚 已烷和乙酸乙酯等显色 可观察荧光 第二节香豆素类 一 核磁法鉴定香豆素结构的意义 结构新颖的香豆素化合物不仅为创制新药提供了先导化合物 还为设计药效高 毒性低的理想药物提供了独特的化学结构 而核磁谱提供的信息是化合物结构鉴别的主要依据 第二节香豆素类 五 香豆素类化合物的结构鉴定 二 香豆素1HNMR的谱学特征1 香豆素母核的1HNMR谱特征 第二节香豆素类 H 3 6 8的信号在较高场 值较小 H 4 5 7的信号在较低场 值较大 一般 H 3 6 1 6 4H 4 7 8 8 1J 9 5Hz 原因 C2 O与C3 C4形成 共轭 导致电子云分布规律如下图所示 电子云密度增高 电子云密度降低 第二节香豆素类 二 香豆素1HNMR的谱学特征1 香豆素母核的1HNMR谱特征 2 7 OH香豆素的1HNMR谱特征 H 3 6 8的信号在较高场 值较小 H 3 0 17H 4 5的信号在较低场 值较大原因 OH与苯环的n 共轭 邻 对位化学位移 B A 第二节香豆素类 二 香豆素1H NMR的谱学特征 B环的H 5 6 8构成ABX或AMX偶合系统 H 6与5为邻偶 与8为间偶 H 5 7 38J 9HzH 6 8 6 87 问题 AMX偶合系统的3个质子信号 理论上 峰形有什么特征 第二节香豆素类 2 7 OH香豆素的1H NMR谱特征 3 呋喃香豆素的1H NMR谱特征 H 2 7 3 7 8 d J 2 3Hz H 3 6 7 d J 2 3Hz 原因 呋喃环上的氧与C2 C3 形成n 共轭 C2 的电子云密度 而C3 第二节香豆素类 4 区别二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素 12 区分点 a 1 2的 OH乙酰化后 其CH的质子信号向低场位移 1中H 2 0 25 2中H 3 1 20b 在DMSO中测定 1中的 OH为s峰 2中的 OH为d峰 参考书目 RobertDHetal NewYork JohnWiley SonsLTD TheNaturalCourmarins Occurrence ChemistryandBiochemistry 1982 第二节香豆素类 5 二氢吡喃型香豆素相对构型的判定 经验规律 5 6 CH3的d差值 Dd0 08 3 4 OH反式 第二节香豆素类 6 环上的取代基 A B 第二节香豆素类 7 偶合常数与远程偶合 J3 4 9 5HzJ5 6 8 5Hz 9 0Hz J6 8 2 0Hz5J4 8 0 6 1 0Hz J2 3 2 3Hz5J3 8 0 6 1 0Hz5J4 8 0 6 1 0Hz 第二节香豆素类 二 香豆素13C NMR的谱学特征 1 简单香豆素 碳周围电子云密度分布与氢谱规律相同 第二节香豆素类 2 7 OH香豆素 受羰基 OH影响 C6 C8 C4a信号处于高场C5 C7 C8a信号处于低场 第二节香豆素类 3 呋喃香豆素 香豆素母核上的碳信号化学位移与7 OH香豆素大同小异电子云密度与氢谱相同d C2 147 0 C3 106 6C6125 12 第二节香豆素类 4 吡喃香豆素 香豆素母核上的碳信号化学位移与7 OH香豆素大同小异d C2 77 2C3 130 4C4 113 1 第二节香豆素类 三 香豆素的MS规律 简单香豆素母体香豆素分子离子峰强 易产生一系列失CO碎片离子 146 76 118 100 90 43 第二节香豆素类 229 100 244 78 189 60 具有异戊烯基侧链 第二节香豆素类 四 核磁法鉴定香豆素结构的应用 第二节香豆素类 练习 化合物A为无色结晶 mp82 83 C 紫外光下呈兰色荧光 异羟肟酸铁反应阳性 元素分析示分子式为C15H16O3 UV max MeOH nm 321 257 IR max KBr cm 1 1720 1605 1560 1H NMR CDCl3 1 66 3H s 1 81 3H s 3 52 2H d J 7 2Hz 3 92 3H s 5 22 1H t J 7 2Hz 6 20 1H d J 9 0Hz 6 81 1H d J 8 0Hz 7 27 1H d J 8 0Hz 7 59 1H d J 9 0Hz MS m z 244 M 基峰 229 213 211 201 189 186 159 131 回答 1 计算不饱和度 2 推导出完整的结构式 3 将氢信号进行归属 1 IV I 2 III 2 1 82 3 第二节香豆素类 答案 概述第一节苯丙酸类第二节香豆素类第三节木脂素类 本章内容 一 定义 木脂素 Lignans 是一类由苯丙素双分子氧化聚合而成的天然成分 即由二分子C6 C3单位氧化缩合而成的化合物 少数为三聚物和四聚物 木质素 Lignin 是一类由几十个C6 C3单位聚合而成的高分子化合物 第三节木脂素类 第三节木脂素类 一 木脂素的定义及分类 早期木脂素的定义 两分子苯丙素以侧链中 碳原子 8 8 连结而成的化合物 木脂素 非 碳原子相连 如3 3 8 3 新木脂素 木脂素的一些新类型 苯丙素低聚体 三聚体 四聚体等 三聚体称为倍半木脂素 sesquilignan 四聚体称为二木脂素 dilignan 杂木脂素 由一分子苯丙素与黄酮 香豆素等结合而成 黄酮木脂素 flavonolignan 去甲木脂素 norlignan 母核只有16 17个碳原子 第三节木脂素类 组成木脂素的单位有四种 桂皮酸 cinnamicacid 偶为桂皮醛 cinnamaldehyde 桂皮醇 cinnamylalcohol 丙烯苯 propenylbenzene 烯丙苯 allylbenzene 第三节木脂素类 木脂素的命名 大多采用俗名系统命名 第三节木脂素类 C 8构型 双分子连接的桥头碳编号 含氧官能团位置 名称 罗汉松脂素 常见类型如下 1 二芳基丁烷类 dibenzylbutanes 第三节木脂素类 2 二芳基丁内酯类 dibenzyltyrolactones 第三节木脂素类 3 芳基萘类 arylnaphthalenes 第三节木脂素类 4 四氢呋喃类 tetrahydrofurans 第三节木脂素类 5 双四氢呋喃类 furofurans 6 联苯环辛烯类 dibenzocyclooctenes 第三节木脂素类 7 苯骈呋喃类 benzofurans 8 双环辛烷类 bicyclo 3 2 1 octanes 第三节木脂素类 9 苯骈二氧六环类 10 螺二烯酮类 spirodienones 第三节木脂素类 11 联苯类 biphenylenes 12 倍半木脂素 sesquilignans 第三节木脂素类 二 木脂素类化合物的理化性质形态 多呈无色晶形 新木脂素不易结晶溶解性 游离 亲脂性 难溶水 溶苯 氯仿等成苷 水溶性增大挥发性 多数不挥发 少数有升华性质旋光性 大多有光学活性 遇酸易异构化 第三节木脂素类 遇酸易发生异构化 第三节木脂素类 三 提取分离1 提取 多用乙醇或丙酮等提取后 再用极性较小的