AECOPD治疗新进展

糖皮质激素不同给药方式在AECOPD治疗中的探讨,糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制,AECOPD概述,糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性,AECOPD定义,4,COPD: 急性加重与炎症,吸烟等危险因素,炎症,稳定期COPD气道炎症,稳定期COPD系统炎症,合并症,急性加重气道炎症反应加剧,急性加重系统炎症反应加剧,发生,康复,细菌感染病毒感染,John R.Hurst. Hot Topics Respir Med. 2010, 5(15):19-22.,AECOPD的严重危害,Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.,细菌,病毒,污染,作用,COPD气道发炎,气流受限,支气管收缩,气道发炎加剧,动态性过度充气,症状加重,心血管并发症,全身炎症,AECOPD的后果,AECOPD治疗目标,AECOPD治疗方法,GOLD 2013.,氧疗机械通气无创性有创性,呼吸支持：,支气管扩张剂糖皮质激素抗生素支持治疗,药物治疗：,糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制,AECOPD概述,糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性,糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、非经典途径,细胞外,细胞质,皮质类固醇,延迟反应（基因/经典途径）,快速反应（非基因/非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,LBD,DBD,LBD,DBD,RE,NF-BAP-1,细胞核,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,11,用于AECOPD治疗的糖皮质激素给药方式,口服静脉吸入,不同给药方式糖皮质激素的比较,1杨湘永, 等. 医学临床研究, 2010, 27(6): 1113-1114. 2 钟佰强, 等. 浙江预防医学, 2009, 21(7): 76-77. 3 张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140.,1.苏长海、卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史. 中国药师. 2008;11(8):985-7.2.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention （updated 2008）.3.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009）.4.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘防治常规(试行). 2004;42(2):100-6.5.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.,吸入疗法的历史,雾化吸入糖皮质激素作用迅速，高效且安全，使其成为治疗AECOPD的理想选择,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,雾化吸入糖皮质激素,雾化吸入糖皮质激素的优势,15,雾化吸入布地奈德的作用机制,雾化吸入,细胞粘附因子,血管内皮细胞裂隙减少,炎症区域血管减少,收缩微血管,局部炎症、水肿减少,炎症细胞滚动,布地奈德,16,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,高气道选择性全身效应低,长效抗炎,16/17位亲脂性乙酰基团,C21位游离羟基,高受体亲和力高气道滞留率,肝脏首过代谢率高,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间,Brattsand R. et al., Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41,布地奈德是唯一FDA批准的雾化吸入糖皮质激素,布地奈德（普米克令舒）,二丙酸倍氯米松,地塞米松,曲安奈德,18,糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制,AECOPD概述,糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性,雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？,如何权衡糖皮质激素治疗AECOPD的利弊？,全身激素治疗雾化吸入激素治疗,疗效相当，安全性更佳！,一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异,Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.,全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算,*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效,雾化吸入布地奈德8mg/d静脉应用泼尼松龙40mg/d,22,雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD,Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.,研究设计,研究结果,Maltais F, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2002; 165(5): 698-703.,雾化吸入布地奈德组治疗0-72小时的吸入支气管扩张剂后FEV1的平均变化值，与口服泼尼松龙组相比无显著差异,泼尼松龙30mg q12h（n=62）雾化吸入布地奈德2mg q6h (n=71)安慰剂(n=66),吸入支气管扩张剂后的FEV1(L),时间(小时),26,研究结果,发生高血糖患者比例（%）,0,1.41,11.29,Maltais F, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2002; 165(5): 698-703.,口服泼尼松龙组患者发生高血糖的比例明显高于雾化吸入布地奈德组和安慰剂组,结论,与口服泼尼松龙一样，雾化吸入布地奈德可有效改善AECOPD患者肺功能雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于口服泼尼松龙,雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD,Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.,研究设计,Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,研究分组（n159）:,研究结果,Gunen H, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.,雾化吸入布地奈德显著改善AECOPD患者的FEV1，与静脉用泼尼松龙类似,单用支气管扩张剂（雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg qid）,研究结果,雾化吸入布地奈德可显著改善AECOPD患者的血氧分压，与静脉用泼尼松龙效果相当,单用支气管扩张剂（雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg qid）,Gunen H, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.,研究结果,Gunen H, et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD.Eur Respir J. 2007; 29: 660-667.,雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙,单用支气管扩张剂#（雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid）支气管扩张剂+泼尼松龙 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德 （雾化沙丁胺醇2.5mg qid和异丙托溴铵0.5mg qid+雾化布地奈德1.5mg qid）,结论,与静脉用泼尼松龙类似，雾化吸入布地奈德可有效改善患者肺功能和血氧分压雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙,35,全身激素治疗的主要不良反应,代谢：肥胖、糖代谢紊乱循环系统：高血压眼：白内障和青光眼皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴,骨：骨质疏松和骨折性功能异常易发感染失眠精神症状电解质紊乱,肠道,门静脉,肝,全身血循环,首过代谢率85%-90%1,设定定量,到病人的剂量,肺沉积量,吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总和,雾化吸入治疗直达靶器官，全身不良反应少,杨湘永, 等. 医学临床研究, 2010, 27(6): 1113-1114.,曲霉,支气管,肺泡肺实质,肺血管肺梗死,吸入,纤毛运动,COPD吸烟感染,激素,Th1/Th2,+,AM吞噬曲霉孢子肿胀杀死曲霉清除ROS,中性粒细胞ROS溶酶,NK细胞内源性肺免疫功能,抑制,Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870,全身激素增加COPD合并IPA的机制,激素累计量增加IPA的发病率,Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870,IPA非IPA,雾化吸入布地奈德安全性更高,0,12.9,10.7,9.7,0,0,0,6.5,0,87例COPD急性加重期患者随机分入雾化吸入布地奈德组（28例，2mg/次，2次/天）、甲强龙静脉注射组（31例，40mg/次，2次/天）和空白对照组（不使用任何糖皮质激素）。结果表明，雾化吸入布地奈德组安全性更好。,钟佰强, 等. 浙江预防医学, 2009, 21(7): 76-77.,发生率（%）,雾化吸入糖皮质激素比口服和静脉激素更安全,发生率（%）,3.0,20.6,19.4,3.0,3.0,0,17.6,9.7,5.9,6.4,14.7,19.4,98例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例，2mg，3次/天，连用7天）、口服泼尼松组（34例，30mg，1次/天，连用7天）、静脉滴注甲泼尼松组（31例，80mg，1次/天，连用7天）。结果表明，雾化吸入布地奈德安全性高于口服和静脉激素。,张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140.,250200150100500,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,布地奈德1mg, bid. 多剂用药后血浆与组织内药-时曲线变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),血浆和脂肪都没有蓄积,Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,雾化吸入布地奈德在血浆和脂肪组织中无蓄积,雾化吸入布地奈德对血浆皮质醇浓度无显著量效影响,Wilson AM,et al. Systemic Bioactivity profiles of oral prednisolone and nebulized budesonide in adult asthmatics.Chest, 1998;114:1022-1027.,研究结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性血浆皮质醇抑制作用（P0.0001),而雾化普米克令舒即使4mg/天时未产生血浆皮质醇抑制作用，耐受性良好。(入选患者平均年龄34.7岁),500,400,300,200,100,0,1mg,2mg,4mg,5mg,10mg,20mg,早晨8时血浆皮质醇浓度（nmol/L),普米克令舒 （N=6）强的松龙（N=6）,皮质激素剂量（mg/天）,43,治疗剂量布地奈德未见对肾上腺皮质的抑制,0,200,300,100,400,安慰剂,布地奈德100g Bid,Shapiro et al. Dose-related effic