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质量系统缺陷常见问题浅析 MHRA已发布2016年 GMP Inspection Deficiency Data Trend，有趣的是，在近几年数据完整性热浪当中，缺陷项排名第一的并不是数据完整性，而是质量体系。（.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/609030/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trend_2016.pdf）此外，FDA公布的对全球API工厂审计缺陷中也披露质量管理（ICH Q7 Part2, 内容中实际涵盖体系要求）是审计检查缺陷项的高发区（/gmp-news/the-api-warning-letters-of-the-last-21-months-facts-and-trends）从官方公布的数据可以看出，质量系统是审计缺陷项的重灾区，质量体系审核缺陷项集中在以下几个方面：主要表现在偏差和变更的记录不完整；调查描述不完整和不详细；采取的措施记录不充分不详细；产品质量回顾不充分等。1、体系文件记录不完整这一点反映出很多企业人员质量意识薄弱，对质量体系的管理流于形式。就拿简单的偏差记录不完整来举例，企业常见情况是发现偏差操作层面的人员在不进行记录和汇报的情况下立刻进行人为纠偏。等到问题发生QA进行调查时，偏差第一现场情况早已不复存在。另外一种情况是对偏差的描述过于简单，很难从描述中了解真实的偏差情况。如有些企业对培训偏差的描为员工没有按照要求接受稳定性研究相关SOP培训。这种描述很难知道发生了什么事，因为1）公司员工很多，是所有的员工都没有被培训还是其中哪几个？2）稳定性研究相关SOP其实包含很多，包括稳定性研究SOP，恒温恒湿箱管理SOP，稳定性研究样品管理等，还有SOP是不断更新升级的，是更新版本的SOP没有被培训还是SOP从头到尾都没有被培训到？ 3）没有培训SOP的员工是否参与了GMP相关活动，或者是超过了公司规定培训时限？实际上该偏差为一名员工没有进行稳定性研究样品管理升版的SOP培训而从事了稳定性样品取样放样的工作，这些基本情况在偏差描述中都未体现。偏差的描述建议按照5W1H的方式进行清楚的描述，必要时将相关图片，复印件作为偏差描述的附件。在偏差调查部分，有些企业的描述要么就是在重复偏差描述，要么蜻蜓点水描述很简单。发生的原因一是因为发生偏差时，当场即进行简单的复核和纠偏，并没有进行深入的调查，导致调查的内容就是当时确定偏差的过程，缺少对偏差根本原因的发掘。二是虽然对偏差进行了调查，但是调查非常局限。如发现灭菌锅自动打印记录的时间不是实际操作的时间，车间人员想起前段时间的停电，所以调查部分描述为因为停电导致设备恢复默认设置状态。那为什么发生这种情况呢？是因为所有人都不知道这个设备停电后会恢复默认设置还是虽然知道但是并没有在SOP中写到该设备停电后恢复默认设置状态？还有操作者在使用天平前有没有对设备状态进行确认，打印灭菌记录条有没有审核呢？如果做到了为什么没有发现到这一点？停电是否是允许的，停电的原因是什么？公司有没有UPS，是否UPS出故障了，UPS是否没有维护好等等才是完整的调查过程。三是虽然对偏差进行了全面的调查，但是调查中仅描述了结果和偏差有关系的调查部分，对于没有关系的调查部分就没有描述了，这也是不对的。要知道调查就是通过排除非相关原因才找到根本原因，调查的记录是对调查过程的描述，不要把调查描述简单看成对调差结果的汇总去了。表现在CAPA超长的延迟关闭，重复出现的偏差和超长延迟的PQR；缺少对CAPA和变更的实施有效性的确认。2、质量体系实施不充分企业制定了CAPA计划或进行了偏差调查，最后到了具体项目关闭时间，却发现相关措施却迟迟未完成。如果再没有一个有效的督促改进的机制，多半这些任务将渐渐被人遗忘，等到官方检查时，才发现调查或CAPA或PQR都处在非关闭状态。这方面原因大致有以下几种：1） 对质量的不重视：已经开了偏差了，但是相关负责人认为生产计划，检测任务都比偏差更重要，于是一拖再拖，偏差调查迟迟未开展。或者平时被没有注重质量数据的积累，到了要做PQR的时候，发现还要先去汇总产品质量数据，工作量太大，PQR做不下去了。2） 制定计划的时候没有经过充分的讨论，到实施的时候发现无法施行。曾经一个企业因为仓库管理混乱决定要上SAP系统。但是等购买了SAP系统后才发现公司目前质量管理的模式根本不能支持SAP的运行，如物料代码的管理就很混乱，研发阶段和生产阶段同一个物料一律使用同一个代码，但是研发阶段物料并不是严格物料放行流程进行管理的，而且领料也常常由研发人员自己去操作，到了SAP系统中总发现台账对不上，而且公司也缺少能够管理好和验证SAP系统的专业人士。最后不得已，公司决定还是用paper base形式进行仓库质量管理工作，觉得这样的风险更小。还有就是计划制定的不够详细。CAPA中经常涉及升级SOP的要求，有些企业的计划简单的描述为升版*SOP，但是具体谁来升级，升级的内容是什么均未描述，导致措施落实不到责任人，或则责任人不清楚具体要求是什么，升版SOP无从下手。甚至可能因为时间跨度太大，制定计划的人都不记得当初决定升级SOP的内容是什么了。最终的结果就是这些质量活动不了了之了。3） 没有很好的跟进制度：如果QA和负责人没有定期追踪，再加上有些调查或改进时间跨度比较大，责任人很可能忘记了，或者没有动力去进行调查或改进。4） 缺少CAPA和变更实施有效性确认部分，有些企业认为完成调查和改进，做了相关处理这个事件就可以结束了，这是不行的，医生一般治完病人都还建议病人过段时间回访一次，企业的质量管理也应该是这个思路。有些企业在遇到偏差问题时，CAPA的行动计划中常年以往的是培训员工。如果从CAPA有效性来看，要么说明企业培训系统有问题，要么就是其他方面存在问题，比如有些企业实质上默认员工进行一些违规操作或程序设计不能杜绝这些违规操作，等发现问题的时候原因都在员工培训不足上。CAPA和变更有效性确认非常重要，这关乎到是否都真正的找到了问题的根源并从根本上解决了问题或变更后是否没有改变产品的质量和安全。表现在没有管理评审的程序，质量的改进和异常没有全部在管理评审中进行审核，管理者没有确保有效质量体系的实施，没有对延迟的质量事件根本原因进行调查和分析。3、缺少管理者对有效药品质量体系的监督不可否认，尽管药监部门对药品质量管理的监管力度在加大，有些企业仍然只是把质量管理工作当成形式和纸面上的工作，质量工作缺少管理者的参与，甚至有些企业质量管理部门存在的意义就是为了应付官方检查。在ICH Q10和新版GMP中，已经明确了定义管理者在质量管理中的职责，在这种情况下，企业的管理者应该真正做到懂质量，重视质量，参与质量管理，努力创建一个良好的企业质量文化，保证质量体系的有效实施。表现在缺少对新法规和新要求的了解和把控4、缺少对更新法规的跟踪和评估最近两年法规的更新非常多，大部分企业还是愿意将员工送出去进行培训学习，员工培训回来有些企业也要求参加了培训的员工再对内部员工进行培训，这是值得肯定的一方面。但是另一方面，很多公司并没有意识到这类工作也应该进行流程化管理，导致在应对法规更新上的工作不系统。比如2015版药典更新之际，企业内部受影响的有关检测方法和质量标准等技术文件都进行了升版，但是方法验证SOP并未做更新。2015版药典中分析方法验证对待测成分含量和回收率的限度做了新的规定，而2010版药典中并未做具体规定，企业SOP中规定的回收率98100%明显已经不符合法规的要求。建议企业建立法规跟踪和评估程序文件，指定具体人员对相关法规进行统一收集和登记，对于重大法规并更应立即开展法规评估会议，对于常规收集的法规可以定期开展评估会议，如每半年对所有更新法规进行评估，并记录评估结果。再根据评估结果执行后续相关工作。另外，在管理者评审会议中，法规的更新也应该作为管理者评审输入的内容。除此之外，还能看出企业在策划和实施应对风险的措施上也有所欠缺，如管理者评审频率的确定科学评估过程，变更管理缺少风险评估。风险管理是现阶段质量体系中特别强调的一点，这是一个很好的工具，企业用的好能避免在质量管理中眉毛胡子一把抓的窘境。但是在制药行业，实施质量风险管理才开始没多久，很多企业实际上是没有什么经验的。法规里也没有规定质量风险管理到底应该怎么做。法规强调的是应根据风险的评估的结果决定实施质量管理的程度。ICH Q9中提到实施风险管理有两大原则：a) 质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来。b) 质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。现在有些企业质量体系中还没有风险管理的流程，有些企业质量风险管理流程是有的，但是流程基本等同于质量风险管理指南，内容就是包括风险识别，评价，沟通和采取措施，到了具体执行文件或事件时，完全看不到质量风险管理的影子。企业在实施风险管理的时候可以从两个方面入手。一是，如果某个质量活动是一次性的，项目形式的，建议为此建立专用的项目风险管理文件。比如产品研发和生产中，用DFEMA评估产品关键质量属性和决定研发策略，PFEMA评估关键工艺参数和工艺验证内容。再比如某一个计算机系统验证，在URS形成之后，就可以形成一个risk assessment matrix评估表，从而决定计算机验证的内容和程度。二，如果这个质量活动是程序性的，常常发生的，比如偏差，比如变更和CAPA，建议企业在程序设计和表格文件设计的时候，直接增加风险评估部分的要求，防止质量风险评价的缺失。总体而言在当前阶段，大部分企业质量体系的缺陷还是集中在有效质量体系建立和执行层次上，实际上反映的是当前药企并没有一个自我驱动，自我改进和体系化的质量管理模式，而是被动的跟着法规当局的要求在走。这样的模式是很难形成一个良好企业质量文化的，从而导致质