免疫性血小板减少性紫癜.ppt

原发免疫性血小板减少症 primaryimmunethrombocytopenia ITP 山东大学齐鲁医院侯明 主要内容 背景工作组报告 指南发病机制全新治疗方案 关注ITP 免疫性血小板减少症 immunethrombocytopenia ITP 是获得性自身免疫性出血性疾病 占出血性疾病1 3 发病率 3例 100 000人 年 罹患率 20例 100 000人 年 12 10 8 6 4 2 0 18 18 24 25 34 35 44 45 54 55 59 59 64 65 74 75 84 85 100 合计 年龄 岁 年平均发病率 十万人 年 女 男 SchoonenWM etal BrJHaematol2009 92 1165 1171 年平均发病率 n 1145 出血事件计数 人 年 致死性出血 0 4 1 2 13 0 35 0 30 0 25 0 20 0 15 0 10 0 05 0 00 40 40 60 60 非致死性出血 2 5 7 3 1 75 1 50 1 25 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 40 40 60 60 72 CohenYC etal ArchInternMed2000 160 1630 1638 出血风险 按年龄分组 年龄 岁 年龄 岁 慢性ITP患者生活质量低于癌症患者 AmericanJournalofHematologyDOI10 1002 ajh2008 与ITP患者比较 高血压 P 0 0001 关节炎 P 0 0014 癌症 P 0 0003 糖尿病 P 0 52 健康人 普通人 癌症 高血压 关节炎 慢性ITP 糖尿病 慢性心衰 截肢或瘫痪病人 主要内容 背景工作组报告 指南发病机制全新治疗方案 国际背景 国际工作组专家共识 Standardizationofterminology definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren reportfromaninternationalworkinggroup Blood2009 113 2386 93 Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia Blood 2010 115 168 186 2009年4月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次 ITP诊断治疗专家共识会 在山东省威海市举行 国内30多位专家进行了讨论 初步达成了国内ITP诊治专家共识 国内背景 ITP国内专家共识 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识 中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2009 30 9 647 648 2010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次 ITP诊断治疗专家共识会 在云南省腾冲县举行 国内40多位专家进行了讨论 对国内ITP诊治专家共识进行了修订 国内背景 ITP国内专家共识修订版 中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2011 32 3 218 219 成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识 修订版 ITP国内专家共识 修订 ITP的命名 特发性血小板减少性紫癜 idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 原发免疫性血小板减少症 primaryimmnuethrombocytopenia ITP 至少2次化验血小板计数减少 血细胞形态无异常 脾脏一般不增大 骨髓检查 巨核细胞数增多或正常 有成熟障碍 排除其它继发性血小板减少症 如 假性血小板减少 先天性血小板减少 自身免疫性疾病 甲状腺疾病 药物诱导的血小板减少等 诊断ITP的特殊实验室检查 ITP国内专家共识 修订 ITP的诊断 诊断ITP的特殊实验室检查 血小板膜抗原特异性自身抗体检测 MAIPA Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay 法检测抗原特异性自身抗体的特异性高 可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少 有助于ITP的诊断 但实验方法尚待标准化 血小板生成素 TPO 可以鉴别血小板生成减少 TPO水平升高 和血小板破坏增加 TPO正常 从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS 幽门螺杆菌检测 HIV HCV ITP国内专家共识 修订 ITP的诊断 新诊断的ITP 指确诊后3个月以内的ITP患者 持续性ITP 指确诊后3 12个月血小板持续减少的ITP患者 包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者 慢性ITP 指血小板减少持续超过12个月的ITP患者 ITP国内专家共识 修订 ITP的分型 重症ITP 指血小板 10 109 L 且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量 难治性ITP 指满足以下所有三个条件的患者 脾切除后无效或者复发 仍需要治疗以降低出血的危险 除外了其他引起血小板减少症的原因 确诊为ITP ITP国内专家共识 修订 ITP的分型 脾切除药物治疗 硫唑嘌呤环孢素A达那唑抗CD20单克隆抗体 美罗华 TPO及其受体激动剂 雷米斯汀 艾曲泊帕 特比澳 长春碱类 ITP国内专家共识 修订 成人ITP的治疗 肾上腺糖皮质激素 大剂量地塞米松泼尼松丙种球蛋白 IVIg 一线治疗 二线治疗 ITP国内专家共识 修订 成人ITP疗效标准 完全反应 CR 治疗后血小板数 100 109 L且没有出血 有效 R 治疗后血小板数 30 109 L并且至少比基础血小板数增加两倍 且没有出血 无效 NR 治疗后血小板数 30 109 L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血 在定义CR或R时 应至少检测两次 其间至少间隔7天 主要内容 背景工作组报告 指南发病机制全新治疗方案 ITP发病机制 对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 血小板生成减少 对自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 ZhuP2005 FogartyPF2003 血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 OlssonB2005 无能T细胞 AnergizedTcells 对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 PengJ2003 ZhangXL2007 ITP发病机制 自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 血小板生成减少 对自身血小板抗原的免疫失耐受 1自身反应性抗体介导的血小板清除 Zucker FranklinD297 517 血小板在内皮网状系统中被吞噬 1自身反应性抗体介导的血小板清除 ITP发病机制 自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 血小板生成减少 对自身血小板抗原的免疫失耐受 活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 OlssonB2003 ITP患者CD8 T细胞可介导CTL异常激活 血小板破坏 HouM2006 2细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏 T细胞介导的血小板破坏 OlssonB 2003 ITP发病机制 自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍 血小板生成减少 对自身血小板抗原的免疫失耐受 3巨核细胞成熟障碍 血小板生成减少 ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍 ChangM2003 McMillanR2004 ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍 WangL YangL2010 研究表明 2 3ITP患者中血小板生成 正常75 患者中TPO水平在正常范围 TPO合成相对不足 自身反应性抗体抑制巨核细胞生成Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍 3巨核细胞血小板生成减少 成熟障碍 Houetal BrJHaematol1998 101 420 4 ITP患者中TPO水平 ITP发病机制小结 血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞 CTL 介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍 以发病机制为依据的ITP治疗 促进血小板生成 rh TPO 特比澳 AMG531 雷米斯汀 Eltrombopag 艾曲泊帕 抑制血小板破坏 Steroids 甾体类激素 Splenectomy 切脾 IVIg 免疫球蛋白 Rituximab 美罗华 主要内容 背景工作组报告 指南发病机制全新治疗方案 抗CD20单克隆抗体Rituximab 美罗华 的作用机制 清除CD20 B细胞克隆1 补体激活 complementactivation 2 ADCC antibody dependentcytotoxicity 3 诱导凋亡 apoptosisinduction 4 抗增殖效应 antiproliferativeeffect 5 Fc受体多态性 Fcreceptorpolymorphism 增加Treg细胞数量 改善其功能 美罗华在治疗ITP中的地位 2005年 美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择 Annu Rev Med 2005 56 425 42 美罗华在治疗ITP中的地位 2008年 美罗华作为复发 激素依赖的患者的治疗选择 与脾切除术平行 BritishJournalofHaematology 2008 143 16 26 起效慢 中位起效时间约38天 1 56天 治疗早期出血风险大 美罗华治疗ITP中的主要问题 AnnInternMed 2007 146 25 33 重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制 rhTPO特比澳 Romiplastin雷米斯汀 Eltrombopag艾曲泊帕 重组人血小板生成素治疗ITP 国内一项多中心临床试验以rhTPO300U kg 14d治疗慢性难治性ITP 近期有效率达85 3 血小板计数升高较为迅速 不良反应轻微 中华内科杂志 2004 另一多中心临床试验联合应用达那唑 早期有效率为60 3 显著优于对照组 达那唑 停药后以达那唑维持治疗 但血小板计数逐渐回落 止血与血栓学 2010 重组人血小板生成素治疗ITP 停药后反复 重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP临床特点 应用特比澳维持治疗方案 我院血液科应用rhTPO治疗部分激素无效 复发ITP患者 剂量为300U kgqd 连续14天 有效患者rhTPO剂量调整至150U kg维持治疗 具体为 病例共享 天 血小板计数 109 L rhTPO治疗ITP有效率高 起效快 能在短时间内使血小板计数上升至安全水平 并有效控制出血症状我们尝试对rhTPO治疗有效的ITP患者给予小剂量rhTPO维持治疗 可维持血小板计数在安全水平 防范出血风险rhTPO用于ITP患者长期维持治疗值得扩大病例进一步探索 讨论 2010年ASH年会上有欧美学者发表了关于两种TPO受体激动剂用于ITP患者长期维持治疗的研究报告 Romiplastin 雷米斯汀 Eltrombopag 艾曲泊帕 应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP 维持治疗 Kuter等长期随访观察292例应用Romiplastin维持治疗的ITP患者 中位用药时间为78周 94 5 患者血小板计数可达到50 109 L以上 其中超过一半患者在90 以上的随访时间中血小板计数能维持在50 109 L以上 联合应用其它ITP基础治疗的37例患者中有30例能够停用或减量应用基础治疗 长期维持治疗 ASH2010 Abstract 68 Saleh等则应用Eltrombopag治疗299例ITP患者 中位用药时间达100周 总有效率为87 PLT 50 109 L 是否切脾 是否应用基础治疗以及基础血小板计数对有效率无影响 中位血小板数在用药后第2周达到50 109 L并持续至164周 出血症状发生率由治疗前的56 分别降至第52周的16 和第104周的20 ASH2010 Abstract 67 长期维持治疗 美罗华联合特比澳治疗激素无效 依赖的ITP 开放性 非随机化 非安慰剂的 多中心开始日期 2009年6月至今 治疗激素无效 依赖ITP的临床研究 CD20单抗 重组人血小板生成素 治疗方案 美罗华 375mg m2 每周给药一次 分别于第1天 8天 15天 22天应用 共4剂 特比澳 300U Kg d ih 14天若PC 50 109 L 停用TPO 美罗华联合特比澳治疗激素无效 依赖的ITP 临床资料 14例均符合ITP诊断标准 PLT 30 109 L 有明显出血表现 男6例 女8例 中位年龄49岁 19 61岁 病程1 180月 既往激素治疗无效 或激素有效但疗效不能维持 1例切脾术后 无活动性乙肝 一般临床资料 注 泼尼松治疗均指标准剂量 1mg kg 1