精神药物进展课件

精神药物进展 主要内容 精神药物的概念精神药物的分类精神障碍治疗的历史精神药物的发展各类精神药物的发展精神药物的使用原则和注意事项 精神药物的概念 一般来讲 凡能作用于中枢神经系统 并对人类的认知 情感和行为等精神活动有影响的药物统称为精神药物 psychotropicdrug 拟精神病药物 psychotomimeticdrug 精神病治疗药物 therapeuticdrug 精神药物的概念 Drugsthathaveeffectsmainlyonmentalsymptomsarecalledpsychotropic OxfordPsychiatry 精神药物的分类 抗精神病药物Antipsychotics抗抑郁药物Antidepressants心境稳定剂Moodstabilizer抗焦虑药物Anxiolytic镇静催眠药物Hypnotics精神兴奋剂Psychostimulant OxfordPsychiatry 精神药物的分类 抗精神病药物Antipsychotics抗抑郁药物Antidepressants心境稳定剂Moodstabilizer抗焦虑药物Anxiolytic催眠药物Hypnotic CNSNews 精神疾病治疗的历史 精神疾病的治疗最早可以追溯到古代近代医学的发展促进了精神疾病的治疗 20世纪初以物理疗法为主 如 放血疗法 发热疗法 泻法 睡眠和冬眠疗法等 药物治疗已经有数百年的历史 如鸦片 抗胆碱能药物等 镇静药物等 但精神疾病的药物治疗起步较晚 精神药物治疗起始于20世纪50年代 半个世纪以来精神药物的发展迅速 精神疾病治疗大事记 1934年胰岛素休克治疗1936年前额叶脑白质切除术1936年Metrazole抽搐治疗1938年电抽搐治疗1949年锂盐1952年氯丙嗪被Delay等首次应用于临床1954年Benzodiazepines 精神疾病治疗大事记 1957年异烟酰异丙肼1957年丙咪嗪1960年氯氮平合成 但不久由于粒缺而打入冷宫1966年丙戊酸盐用于治疗双相障碍1967年氯丙咪嗪用于治疗强迫症1971年卡马西平用于治疗双相障碍1988年第一个SSRI被批准用于临床 精神疾病治疗大事记 1988年氯氮平用于治疗难治性精神分裂症1994年利培酮通过美国FDA批准1996年奥氮平上市2002年阿立哌唑获美国FDA批准 精神分裂症治疗的发展 30s40s50s60s70s80s90s00sECT氯氮平利培酮胰岛素氯丙嗪氟哌啶醇奥氮平氟奋乃静思瑞康硫利达嗪齐哌西酮奋乃静阿立哌唑 胰岛素休克治疗 1933年 Sakel首次将胰岛素休克 ICT 引入精神障碍的治疗 疗程60次左右 不良反应较明显 1 的死亡率 曾在欧洲广泛使用 对精神症状具有奇迹般的改善作用 随着氯丙嗪的引入 胰岛素休克治疗逐渐被淘汰 目前仍有胰岛素低血糖治疗 电抽搐治疗 Electroconvulsivetherapy 与胰岛素休克治疗几乎同时用于临床Metrazole抽搐治疗电抽搐治疗较强的生命力 至今仍在临床治疗中占有一席之地随着相关技术的发展 改良电抽搐适用于急性精神障碍 尤其是严重自杀 拒食 兴奋冲动的患者 药物治疗效果欠佳的患者 抗精神病药物的发展 氯丙嗪的引入开始了精神药物治疗的先河 第一代抗精神病药物在随后的30 40年间迅速发展 80年代起第二代抗精神病药物问世2002年第三代抗精神病药物诞生 阿立哌唑 Aripiprazole 多巴胺通路 黑质纹状体通路 与运动功能有关中脑边缘系统通路 与精神病的阳性症状有关中脑皮层通路 与阴性症状和情感症状有关漏斗结节通路 与内分泌调节有关 第一代抗精神病药物 以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病药物主要通过阻断多巴胺受体而发挥作用作用谱较窄 主要对阳性症状较明显的药物不良反应 EPS和TD耐受性较差 依从性不高 第一代抗精神病药物 酚噻嗪类氯丙嗪 Chlopromazine 甲硫哒嗪 Thioridazine 奋乃静 Perphenazine 三氟拉嗪 Trifluoperazine 氟奋乃静 Fluphenazine 硫杂蒽类氯丙噻吨 泰尔登 Chlorprothixene 氟哌噻吨 三氟噻吨 Clopenthixol 氯哌噻吨 氯噻吨 Flupenthixol 丁酰苯类氟哌啶醇 Haloperidal 苯甲酰胺类舒必利 Sulpiride 氯丙嗪 2 4h达峰 一周左右达稳态水平 半衰期28 35小时易过血脑屏障和胎盘屏障代谢产物百余种急性期200 600mg d阳性症状 兴奋激越过度镇静 抗胆碱能样作用 明显的心血管反应和致痉挛作用 第一代药物的局限性 不能改善认知功能 可能使记忆恶化阴性症状作用微小 可能继发阴性症状约30 患者其阳性症状不能有效缓解引发锥体外系和TD的比例较高患者依从性不好对工作能力的改善作用较小 第二代抗精神病药物的分类 多受体结合 奥氮平 氯氮平 奎硫平主要为5 HT2受体结合 利培酮 齐哌西酮主要为选择性的D2受体结合 阿米舒必利 氯氮平 首先不应作为一线药物使用 尤其是首发病人适用于对其他药物缺乏疗效的患者适用于无法耐受其他药物不良反应的患者特别注意定期监测血白细胞和分类特别关注心脏和神经系统的不良反应 利培酮 代谢产物9 羟利培酮 CYP2D6食物不影响吸收过量中毒药物相互作用 氟西汀 帕罗西汀 卡马西平与心境稳定剂合并 双相情感障碍 尤其是躁狂发作不良反应 锥体外系 催乳素 镇静 头晕 奥氮平 噻吩苯二氮卓类衍生物CYP1A2 CYP2D6代谢 活性代谢产物尚未发现多受体作用药物阻断苯环己啶 PCP 效应 作用涉及谷氨酸系统 S的谷氨酸功能低下假说 过量中毒 中枢神经系统抑制 心动过速 和锥体外系不良反应 非常类似恶性综合征 致死药物相互作用 乙醇 吸烟 西米替丁 卡马西平 第二代抗精神病药物的优势 作用机制不同 D2和5 HT2的双重作用除对阳性症状外 对阴性症状 情感症状 认知损害均有治疗作用不良反应相对较少且轻 尤其是EPS和TD 较少催乳素升高良好的耐受性和依从性 阿立哌唑 美国百时美 施贵宝和日本大冢制药公司 Otsuka 开发 Aripiprazole 已经获得美国FDA批准 1988年开发的多巴胺D2受体 5 HT1A受体部分激动剂 5 HT2A受体拮抗剂 对多巴胺 5羟色胺系统有稳定作用 因此与现已上市的典型及非典型抗精神病药的作用机理完全不同 其III期临床的试验资料显示治疗精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相仿 能较好耐受 且具有明显优点 极少数病人在服药期间出现了临床上可见的体重增加及高泌乳血症 三代药物作用机制的不同 第一代药物的受体作用谱较窄 主要作用于边缘系统的多巴胺 D2 受体 拮抗亢进的多巴胺功能 第二代药物的作用谱较广 D2和5 HT2受体 平衡多巴胺和5 羟色胺功能 第三代药物的作用机制完全不同 多巴胺受体的部分激动剂 阿立哌唑是个代表 长效抗精神病药物 药物 酯类 溶解于芝麻油中注射长效氟奋乃静 长效氟哌啶醇药物逐渐从油媒介物中扩散进入周围组织 限速步骤为药物的扩散速度 达到稳态慢 消除也慢 微粒结晶水溶液口服五氟利多在体内形成微粒结晶储存库 然后在组织中缓慢溶解释放 长效制剂 适用于恢复期的维持治疗 而不宜在急性期的患者使用依从性好的患者可以口服 而差者宜注射长效制剂能有效的保证患者的巩固治疗 预防复发宜从小剂量开始 缩短注射间隔并不能提高疗效 疗效不好时的思考 患者是否遵医嘱服药 按时按量 疗程是否足够 是否合并用药 诊断是否正确 心境稳定剂的发展 心境稳定剂 以前也称抗躁狂药Cade于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状 控制躁狂 预防复发1966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍1971年卡马西平用于治疗双相障碍候补心境稳定剂 利培酮 奥氮平 拉莫三嗪 加巴喷丁 妥泰等 拉莫三嗪 合用治疗快速循环型及双相抑郁发作 也可作为难治性抑郁的增效剂 但对双相躁狂疗效不好对药酶无自身诱导作用半衰期24h 卡马西平加速代谢 丙戊酸抑制代谢 托吡酯 妥泰 新的抗抽搐药抗躁狂优于抗抑郁对抑郁及快速循环有效100 300mg d半衰期21h 抗抑郁药物的发展 50年代第一个三环类抗抑郁药 丙咪嗪诞生 1957 Kuhn 单胺氧化酶抑制剂 异丙肼 1957 KraneandKline 作为二线药物 用于不典型的抑郁症 焦虑 神经症性 睡眠过多 食欲旺盛 SSRI 70年代研制 80年代上市 其他抗抑郁药例如SNRI 90年代上市 其他新型抗抑郁药物 噻萘普汀 Tianepine 商品名达体朗 Tatinol 该药的作用机制非常独特 为选择性增加5 HT系统功能 促进突触前膜对5 HT的再摄取从而减少突触对5 HT的利用 曲唑酮 Trazodone 商品名是美抒玉 为一种三唑吡啶类抗抑郁药 是5 HT2A受体的拮抗剂及5 HT再摄取抑制剂 同时能轻度抑制去甲肾上腺素的再摄取 其他新型抗抑郁药物 万拉法新 Venlafaxine 商品名博乐欣和怡诺思 是5 HT NE再摄取抑制剂 米他扎平 Mirtazapine 商品名瑞美隆 是NE 5 HT选择性拮抗剂的代表药物 其作用机制比较特殊 它并不直接抑制5 HT或NE的再摄取 而是通过阻断突触前膜 2 肾上腺素能自身受体 从而增加NE的释放 增强NE能神经传递 并刺激5 HT能神经元胞体上兴奋性的 1 肾上腺素受体 使5 HT能神经元放电增加 5 HT释放增加 其他新型抗抑郁药物 安非他酮 Bupropion 是一种胺基酮 自身对多巴胺 DA 有一定的再摄取抑制作用 而代谢产物羟化安非他酮对DA和NE都有再摄取抑制作用 纳法唑酮 Nefazodone 它的作用机制是拮抗5 HT2A受体及抑制5 HT和NE的再摄取 从而增强5 HT和NE系统的功能 其他新型抗抑郁药物 路优泰 Neurostan 是从圣 约翰草 SaintJohn sWort 贯叶连翘 中提取的第一个抗抑郁植物药 路优泰是一种多组分药物 含有贯叶金丝桃素 金丝桃素 黄酮等活性成分 它能够同时非特异性抑制去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 多巴胺 DA 的重吸收 新型抗抑郁药物的优点 疗效肯定半衰期较长 服用方便不良反应小 过量安全依从性提高特别注意药物的相互作用 剂量选择的影响因素 LowerDosesEuropeGeneralPracticeMedicalPracticeElderlyFemaleMildDepressionFirstEpisodeNoPriorTreatmentPriorResponsePriorIntolerance HigherDosesU S PsychiatricPracticeClinicalTrialYoungAdultMaleSevereDepressionRecurrentDepressionhPriorNonresponsePriorTolerance 抗焦虑药物的发展 巴比妥类抗焦虑药物苯二氮卓类抗焦虑药物非苯二氮卓类抗焦虑药物 苯二氮卓类抗焦虑药物 抗焦虑作用镇静和催眠作用肌肉松弛作用抗抽搐作用常用的药物是罗拉 阿普唑仑 氯硝西泮等 镇静作用相对较弱的适宜抗焦虑 非苯二氮卓类抗焦虑药物 丁螺环酮 buspirone 是通过兴奋5 HT1A受体而产生抗焦虑作用 该受体亚型主要存在于脑干的 神经元 坦度螺酮 tandospirone 该药选择性作用于大脑边缘系统高密度分布的5 HT1A受体 抑制在焦虑状态下亢进的5 HT能神经系统 由此而发挥抗焦虑作用 镇静催眠药物的发展 巴比妥类苯二氮卓类非苯二氮卓类 巴比妥类主要用于抗惊厥 抗癫痫和麻醉 本类药物对中枢神经系统的抑制作用有剂量依赖关系 即随剂量增加相应出现镇静 催眠 抗惊厥 麻醉和中枢麻痹 与苯二氮卓类相比安全性较差 苯二氮卓类以地西泮为代表 此类药物镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥抗癫痫 中枢肌松作用 和相应的临床应用 苯二氮卓类镇静催眠药 按作用时间的长短分为短效 中效和长效按使用方法分为口服和非肠道给药不宜长期服用宜选用短效老年人和体弱者应慎重缺点是依赖和耐受性提高 无力 及宿醉效应 非苯二氮卓类镇静催眠药 Zopiclone 佐匹克隆 忆梦返 改善睡眠质量方面与长效苯二氮卓类药物相似 在缩短入睡时间上与短效苯二氮卓类药物相近 服药后残余效应和宿醉现象比苯二氮卓类药物要少 Zopidem 唑吡坦 思诺思 氨基丁酸A GABAA 苯二氮受体激动剂 选择性作用于大脑的 1苯二氮受体亚型 具有较强的镇静催眠作用 和轻微的抗焦虑 肌肉松弛和抗惊厥作用Zaleplon 扎来普隆 是最新的药物 作用快 达峰时1小时 半衰期1小时 可以在半夜的任何时候使用 右佐匹克隆 右佐匹克隆是佐匹克隆的单一异构体形式 单一异构体药物的开发是目前国外新药研发的热点 一般认为 多数药物在体内只有其中某一构型发挥与父药相应的生理作用 另一对应的的构型不具备生理活性甚至在体内产生与预期疗效无关的不良反应 单独开发其活性异构体形式不但可以增强活性 减少药物使用剂量 而且还能减少不良反应的产生 对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50倍 右佐匹克隆的LD50为1500mg kg 左旋体为300mg kg 而消旋体为850mg kg 因此较佐