临床培训201508广州 陈亭亭

体外诊断试剂及仪器临床评价要求解析 2015年8月广州 1 一 新旧法规对于临床试验要求的变化 二 三 新旧法规过渡期临床试验如何开展 临床试验资料和咨询常见问题新法规体系下临床试验的具体要求 指导原则 主要问题 新法规对IVD产品临床试验要求的变化 3 新旧法规过渡期临床试验如何开展 4 食品药品监管总局关于实施 医疗器械注册管理办法 和 体外诊断试剂注册管理办法 有关事项的通知 食药监械管 2014 144号 新旧法规过渡期临床试验如何开展 机构 仍执行省级医疗卫生机构 特殊使用目的的产品 备案 申请人所在省级食药监局 伦理 省级医疗卫生机构均需出具伦理委员会书面意见 特殊情况机构出具无伦理委员会的说明及对临床试验伦理审查的意见 时间 10月1日前签订临床试验协议 1家 伦理 注册检验时间等要求 提交形式提交协议 5 临床试验 校准品 质控品不需要提供临床试验资料举例 电极法的血气检测用校准品 参比液 参比液 需做临床 组成 含定量的离子成分 用途 用于检测样本中血气项目 组成 含定量的离子成分 用途 用于血气项目检测时校准曲线的建立 校准品 6 三 临床试验资料和咨询常见问题新法规体系下临床试验的具体要求 指导原则 7 临床试验 常见问题 指导原则 如何合理开展临床试验 8 临床试验资料常见问题 40份14年受理的书面发补资料 36份涉及临床试验发补 9 指导原则的主要内容 概述 概念范围 临床试验基本原则 伦理学要求临床前要求 临床试验设计原则 方案试验方法样本量签章要求 临床试验报告撰写 首篇正文内容和报告格式附件 名词解释 试验用体外诊断试剂临床试验方案 10 临床试验概念 体外诊断试剂的临床试验 包括与已上市产品进行的比较研究试验 是指在相应的临床环境中 对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究 11 范围 指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求 申请人应根据产品特点及临床预期用途 制定合理的临床试验方案 12 伦理学要求 临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则 必须获得临床试验机构伦理委员会的同意 研究者应考虑临床试验用样本 如血液 羊水等的获得或试验结果对受试者的风险性 提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书 例外情况 如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险 可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意 13 基本要求 受试者的权益 安全和健康必须高于科学和社会利益 为受试者保密 尊重个人隐私 防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害 临床前研究结果支持进行临床试验 14 临床试验机构 第三类体外诊断试剂 不少于3家 含3家 第二类体外诊断试剂 不少于2家 含2家 体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可 15 临床试验机构 申请人应根据产品特点及其预期用途 综合不同地区人种 流行病学背景 病原微生物的特性等因素选择临床试验机构 临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备 并能够确保该项试验的实施 16 临床试验机构 常见问题 17 临床试验人员的要求 在临床试验前和过程中申请人应当 制定文件明确各方的职责分工 与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案 按照临床试验方案组织制定标准操作规程 组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案 和试验用体外诊断试剂使用的培训 在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通 与临床试验工作人员进行临床试验的预试验 18 临床试验人员的要求 在临床试验过程中 申请人应考虑吸收流行病学 统计学 临床医学 检验医学等方面专业人员 或知识 以保证临床试验科学 合理地开展 19 临床试验方案 评价方法 数据处理与记录保存 临床试验涉及的伦理问题和说明 知情同意书 其他需要说明的内容 一般信息 产品 时间 人员 申请人 试验目的 试验设计 临床试验的背景资料 统计方法 对临床试验方案修正的规定 科学合理 20 方案设计 21 临床试验方案 方案常见问题 重视报告 忽略方案 22 临床试验方案 各临床机构方案应该一致 所选参比试剂复核方式应一致 各临床机构临床病例应均匀分布 医学决策水平附近应满足一定比例 23 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 选择适当的受试者 采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的 金标准 进行盲法同步比较 金标准 的确定 金标准 是指在现有条件下 公认的 可靠的 权威的诊断方法 临床上常用的 金标准 有组织病理学检查 影像学检查 病原体分离培养鉴定 长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等 24 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 对用于早期诊断 疗效监测 预后判断等用途的体外诊断试剂 在进行与 金标准 的比较研究的同时 还必须对受试者进行跟踪研究 研究者应明确受试者的入选标准 随访标准和随访时间 25 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 受试者的选择受试者应包括两组 一组是用 金标准 确定为有某病的病例组 另一组是经 金标准 确定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群 作为对照组 26 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 同步盲法测试 病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测将检测结果与 金标准 判定的结果进行比较 计算试验用体外诊断试剂检测结果与 金标准 判断结果符合或差异程度的统计学指标 对试验用体外诊断试剂进行评价 在试验操作的全过程和判定试验结果时 盲法 27 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 关于盲法例 减少偏倚的方法强调 试验分组 随机 盲法 单盲 病人不知进入的是治疗组还是对照组 带来研究者的主观偏倚 双盲 病人和研究者均不知 应在方案中描述设盲方法统计分析完成后 揭盲盲法实施困难 则采取手段使偏倚降到最小 如 统一数据管理及统计 28 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 研究者检测被考核试剂时应不知对照试剂检测结果及样本任何临床信息 临床背景 诊断等 避免受到临床提示及对照试剂结果提示 方法 样本编号 单独测试被考核试剂与对照试剂 而不是同时 分别搜集结果 最后汇总统计 并结合临床信息 29 试验方法 新研制体外诊断试剂的临床试验 举例 新肿瘤标志物检测试剂的临床研究 30 试验方法 已有同品种批准上市 产品 选择已上市产品 采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验 证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效 31 试验方法 已有同品种批准上市 产品 对比试剂的选择 已上市产品目前临床普遍认为质量较好的同时应充分了解所选择产品的技术信息 包括方法学 临床预期用途 主要性能指标 校准品的溯源情况 推荐的阳性判断值或参考区间等 以便对试验结果进行科学的分析 32 试验方法 已有同品种批准上市 产品 对比试剂选择常见问题 33 试验方法 已有同品种批准上市 产品 对比试剂的选择例 摘自EP9 A2具有比待测方法更好的精密度 可能的情况下 不受已知干扰物质的干扰 使用与待评方法相同的单位 可能的情况下 与标准品或参考方法有已知的相对偏倚 可溯源 参比方法的范围应至少与待评方法范围相同 以便在分析范围内可比较 34 试验方法 已有同品种批准上市 产品 对于比较研究试验中测定结果不符的样本 应采用 金标准 或其他合理的方法 与原指导原则区别 进行复核 以便对临床试验结果进行分析 如无需复核 应详细说明理由 35 试验方法 病例的选择 受试者的选择病例组应包括该病种的不同病例 如 症状典型和非典型的病程早 中 晚期的病情轻 中 重型的不同性别 不同年龄层次的等对照组应包括 确定无该病的患者易与本病相混淆疾病的病例 36 试验方法 病例的选择 常见问题 37 试验方法 病例的选择 举例 肿瘤标志物检测试剂的临床试验 38 试验方法 病例的选择 举例 乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂 39 试验方法 变更申请中涉及的产品临床试验方法 根据变更情况可能对产品性能带来的影响 采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验 证明变更后产品与对比试验产品等效 40 试验方法 关于进口注册产品临床试验方法 对于进口注册产品 应考虑不同国家或者地区的流行病学背景 不同病种的特性 不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素 在中国境内进行具有针对性的临床试验 41 临床试验样本量 应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量和样本分布 在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下 还应符合统计学要求 各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡 罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量 但应说明理由 并满足评价的需要 42 临床试验样本量 一般要求 第三类产品 总样本数至少为1000例 第二类产品 总样本数至少为200例 43 临床试验样本量 特殊要求 1 2 3 44 1 采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂 总样本数至少为500例 乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒 荧光PCR法 2 与麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂 总样本数至少为500例 吗啡检测试剂盒 胶体金法 3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂 总样本数至少为500例 CD13检测试剂 流式细胞法 临床试验样本量 特殊要求 4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒 与临床治疗 用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物 总样本数至少为1000例 Her2 Neu ER PR ALK CD117 c met CD20 EGFR等 其他全新标记物 具有新的临床意义 临床使用多个指标综合诊治的标志物之一 与辅助诊断 鉴别诊断 病情监测 预后相关的标志物 总样本数至少为500例 Ki67 CK5 6等 4 45 临床试验样本量 特殊要求 5 用于血型检测相关的体外诊断试剂 总样本数至少为3000例 血型定型 抗体筛查 抗体鉴定 血小板抗体筛查 交叉配血 抗人球蛋白试剂 凝聚胺试剂等 6 新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品 1000例 5 6 46 临床试验样本量 特殊要求 7 变更事项相关的临床试验 变更要求中涉及临床的事项 7 47 临床试验样本量 特殊要求 变更事项相关的临床试验 涉及产品检测条件优化 增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项 第三类产品总样本数至少为200例 第二类产品总样本数至少为100例 并在至少2家 含2家 临床试验机构开展临床试验 变更抗原 抗体等主要原材料的供应商 阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项 应根据产品具体变更情况 酌情增加临床试验总样本数 48 临床试验样本量 特殊要求 举例 变更事项临床 49 临床试验样本量 特殊要求 8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的 应参照相应指导原则确定样本数 8 举例 50 举例1 病原体特异性IgM定性检测试剂有同类上市30例感染急性期比对 金标准 病原体分离培养 动态监测2份或以上血清IgG4倍升高 病原体核酸或抗原检测无同类上市采用金标准比对 51 举例2 HIV检测试剂盒 52 已发布及正在进行的IVD指导原则 肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸 抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂肿瘤突变基因检测试剂雌激素和孕激素受体 免疫组化 检测试剂 HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂过敏原特异性IgE检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红细胞反定型试剂 53 说明 包含不同包装规格时 可只采用一个包装规格的产品进行临床试验 不同包装规格的不同情况 产品包含不同适用机型时 临床试验不需对不同机型进行验证 54 临床试验方案签章要求 由各承担临床试验的主要研究者 签名 临床试验机构 签章 统计学负责人签名及单位盖章 申请人盖章 55 临床试验方案的修改 一般情况下 临床试验方案不宜更改 试验过程中对方案的任何修改均应说明 对更改的时间 理由 更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响 56 关于临床试验报告的撰写 各临床试验机构完成临床试验报告 申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总 并完成临床试验总结报告 57 关于临床试验报告的撰写 一 首篇1 封面标题包括试验用体外诊断试剂的通用名称 试验开始日期 试验完成日期 主要研究者 签名 临床试验机构 盖章 统计学负责人签名及单位盖章 申请人 盖章 申请人的联系人及联系方式 报告日期 原始资料保存地点 2 目录3 研究摘要4 试验研究人员5 缩略语 58 关于临床试验报告的撰写 二 正文内容和报告格式1 基本内容2 有关临床试验中特别情况的说明3 附件采用的其他试验方法或诊断试剂基本信息 说明书 翻译件 批准情况等所有试验数据 操作者 复核者签字 机构章 封面及骑缝 参考文献 翻译件 研究者简历其他情况说明 59 关于临床试验报告的撰写 1 基本内容包含引言研究目的试验管理试验设计临床试验结果及分析讨论和结论 60 关于临床试验报告的撰写 引言背景情况简介 特别对于新产品 1 被测物的来源 生物及理化性质 2 临床预期使用目的 所针对的目标适应症人群 目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等 3 所采用的方法 原理 技术要求等 4 国内 外已批准上市产品的应用现状等 61 关于临床试验报告的撰写 试验管理管理结构 主要研究者 主要参加人员 实验室质量控制情况 统计 数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等 62 关于临床试验报告的撰写 试验设计试验总体设计及方案的描述 清晰简洁图表试验设计及试验方法选择 63 关于临床试验报告的撰写 试验设计中包括的内容 1 样本量及样本量确定的依据 2 样本选择依据 入选标准 排除标准和剔除标准 3 样本采集 保存 运输方法等 4 金标准 或对比试剂的确立 5 临床试验用所有产品的名称 规格 来源 批号 效期及保存条件 对比试剂的注册情况 6 质量控制方法 对质量控制方法进行简要的阐述 7 临床试验数据的统计分析方法 8 试验过程中方案的修改 注 应包括预实验的相关情况 64 关于临床试验报告的撰写 临床试验结果及分析如果使用不同疾病临床病例 病程 分级 则需对不同病例 病程 分级 例数进行统计 必要时进行分析 65 关于临床试验报告的撰写 讨论和结论不符结果产生的原因 采取的措施 复测与否 或金标准验证 验证后的结果统计 仍然不符的原因等等 验证后应单独统计 勿与之前结果合并 66 关于临床试验报告的撰写 统计学分析基本要求 一 定性分析 金标准 四格表 67 关于临床试验报告的撰写 敏感度 aa c特异度 db d总符合率 a da b c d报告95 置信区间 CI confidenceinterval eg 特异度91 95 CI 85 94 误诊率漏诊率阳性预测值阴性预测值 68 关于临床试验报告的撰写 对比试验四格表 69 关于临床试验报告的撰写 阳性符合率 aa c阴性符合率 db d总符合率 a da b c d报告95 置信区间 70 关于临床试验报告的撰写 除了进行四格表统计还需进行统计学检验 可使用SPSS统计软件配对卡方 说明的是检出率的高低是否不同 Kappa值 说明的是检出结果的一致性 Kappa值若 0 75 一致性较好 若 0 40 一致性不理想并进行假设检验 有否统计学意义 例 Kappa 0 324 有一定的一致性 需要进一步检验 71 关于临床试验报告的撰写 二 定量分析 基本要求方程 y bx a直线回归要求两者进行假设检验 报告95 置信区间 r2线性回归图实验数据离群点的剔除须有依据 72 线性范围宽可以增加分段统计 0 x Y bx a CUTOFF 低值 高值 73 关于临床试验报告的撰写 定量类试剂 若有明确的临床阳性判断值 可给出有临床意义的阴 阳性判断 则统计分析除了对定量部分进行相关回归分析 还应对定性部分进行统计分析 74 75 配对t检验 比较两组总体均值的差异正态分布 关于临床试验报告的撰写 什么样的统计结果是可接受的 76 关于临床试验报告的撰写 例 日本药事法 方法比较时一致率达90 以上 定性 定量r 0 9 且斜率在0 9 1 1之间 77 关于临床试验报告的撰写 美国EP要求 方法比较r2 0 95 需要做各医学决定水平偏倚及离群点分析 最多删除2 5 的数据 如果偏倚或偏差 95 置信区间 超出医学决定水平允许偏差范围 则不能判定 需扩大样本量重新试验 或重新设计产品 78 偏倚分析结合临床可接受偏差范围 制定可接受的偏倚范围 1 测试数据点之间的偏差 被考核试剂 对照试剂 以及二者之间 2 医学决定水平的允许偏差 用被考核试剂与对照试剂平均偏差 参考范围 或该点的偏差 95 置信区间 进行比较 79 常见错误 1 y 0 3x a 溯源相同 溯源不同则说明书应说明不可与其他试剂结果直接可比 2 数据分散y 0 89x 0 46y 0 88x 0 51 80 关于临床试验报告的撰写 附件临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息 如试验方法 诊断试剂产品来源 产品说明书及注册批准情况 临床试验中的所有试验数据 数据表内容 需由临床试验操作者 复核者签字 临床试验机构盖章 封面盖章和骑缝章 主要参考文献 主要研究者简历 申请人需要说明的其他情况等 81 关于临床试验报告的撰写 主要问题 82 名词解释 试验用体外诊断试剂临床试验方案研究者受试者知情同意知情同意书伦理委员会标准操作规程 83 84 仪器临床评价要求 85 仪器临床评价要求 法规依据 医疗器械临床评价技术指导原则 途径 一 列入 免于进行临床试验的医疗器械目录 的产品二 通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价 86 仪器临床评价要求 列入 免于进行临床试验的医疗器械目录 的产品 一 申报产品与 目录 对比资料 二 申报产品与 目录 中已获准境内注册医疗器械的对比 见下表 证明等同性 87 注 对比项目可根据实际情况予以增加 88 通过同品种医疗器械获得的数据分析评价路径 基本等同 89 评价路径总结 证明是否是同品种 通过分析同品种器械的临床文献或经验数据 完成评价 通过对差异性的分析证明差异性不产生不利影响 因此也按照分析同品种器械的临床文献或经验数据 完成评价 差异性通过自身数据证明 90 仪器临床评价要求 六 通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价同品种医疗器械 同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理 结构组成 制造材料 有源类产品为与人体接触部分的制造材料 生产工艺 性能要求 安全性评价 符合的国家 行业标准 预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品 差异不对安全有效性产生不利影响 91 仪器临床评价要求 同品种判定首先将申报产品与一个或多个同品种器械进行