中药制剂检测技术第一章 绪论

第一节 概述第二节 药品标准第三节 中药制剂检验的依据和程序,第一章 绪论,张钦德教授编写,第一节 概述,一、中药制剂检验的含义、分类 与任务二、中药制剂检验的特点三、中药制剂检验的发展概况四、影响中药制剂质量的因素五、制药企业药品质量管理,一、中药制剂检验的含义、分类与任务（一）中药制剂检验的含义中药制剂检测（检验、分析）技术是以中医药理论为指导，以国家药品标准为依据，应用现代分析的理论和方法，全面检验和控制中药制剂质量的一门综合性应用技术。,第一节 概述,中药制剂系指在中医药理论指导下，以中药为原料，按规定的处方和方法制成的，具有一定规格和剂型，用于防病治病的药品。分为中成药和医疗机构中药制剂。中成药是由依法取得药品生产质量管理规范（GMP）认证证书和药品批准文号的制药企业生产，可以在市场流通的中药制剂。医疗机构中药制剂是由医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的中药处方制剂。只能凭医师处方在本医疗机构使用，不得在市场销售或变相销售，不得发布广告，未经批准不得在医疗机构之间调剂使用。,第一节 概述,药品质量系指药品的物理、化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合药品标准的程度；药品质量特性是指药品与满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性，包括安全性、有效性、均一性、稳定性4个方面。,第一节 概述,药品质量管理：中华人民共和国药品管理法成立了国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品生产质量管理规范-GMP药品经营质量管理规范-GSP中药材生产质量管理规范-GAP药品临床试验质量管理规范-GCP药品非临床研究质量管理规范-GLP定期修订、颁布国家药品标准设立各级药品检验机构使药品质量管理纳入法制化轨道,第一节 概述,（二）中药制剂检验的分类1.监督检验抽查性检验委托检验注册检验技术仲裁检验进出口药品检验指定检验2.生产检验-制剂原料、中间产品及成品检验3.验收检验,第一节 概述,（三）中药制剂检验的任务1. 检验和控制中药制剂的质量-基本任务 运用物理学、化学、生物学及微生物学等现代分析的技术和手段，对中药制剂的原料、中间产品及成品进行定性定量分析，全面控制药品质量2. 研究与制定中药制剂质量标准-战略任务 研建立科学的中药制剂质量标准体系，可为中药制剂的研发、生产、经营和使用等过程提供质量标准和检验方法3. 中药制剂质量控制相关性研究-关键任务,第一节 概述,第一节 概述,近10年，我国出口的中药产品，仍以中药材及饮片、植物提取物等原料型产品为主，出口额占比均在80%左右；而中成药产品占比则相对较小。迄今为止，我国企业尚无一例中成药以药品身份进入全球最大医药消费市场美国。如何使“国字号”的中草药成为“国际号”，进军欧美等主流医药市场，是我国医药行业亟需解决的重要问题。试分析什么原因导致中药国际化之路如此艰难？中药在理论依据、架构、思维模式、研究方法上与西药有何异同点？中药 “走出去”是不是就应该坚持欧美标准？,课堂互动,第一节 概述,中药制剂质量检测与化学品质量检测有很大区别，中药制剂成分复杂，干扰较多，被测成分含量偏低、波动较大。有些测定混合物的质量检测方法能很好地运用于化学药品的质量检测，但鉴于以上原因就不能用于中药制剂质量检测。从某种意义上讲，中药制剂质量检测的难度更大，要求仪器的灵敏度更高。随着中药化学成分研究、分析方法学研究及制剂工艺学研究的不断深入和发展，中药制剂质量检测的灵敏度、准确度和稳定性将会逐步提高，以满足中药制剂质量控制的实际需要。,第一节 概述,三、中药制剂检验的发展概况（一）发展历史1. 经验鉴别阶段2. 经典分析阶段 （二）发展现状（三）发展方向,1. 检验方法向仪器化、自动化、快速和微量的方向发展2. 检测成分向活性成分、多成分或多组分方向发展 3. 指纹图谱鉴别技术将得到更广泛的应用4. 安全性检查项目将会大幅增加、不断完善 5. 新的质量控制模式将会逐步得到应用,第一节 概述,四、影响中药制剂质量的因素中药材的品种与质量加工炮制制备工艺辅料、包装与贮藏,第一节 概述,五、制药企业药品质量管理药品生产质量管理规范（药品GMP）药品质量管理（Quality Management简称QM）药品质量管理是通过具体的质量保证（QA）和质量控制（QC）活动来实现的。药品GMP要求，制药企业必须设立独立的质量管理部门，包括质量保证部门（QA）和质量控制部门（QC），履行质量保证和质量控制的职责。,第一节 概述,（一）质量保证质量保证（Quality Assurance，简称QA），又称质量监督，是指以产品质量为对象，开展直接形成产品质量的职能活动，对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，从而确保向用户提供符合规定标准的产品和满意的服务。质量保证工作由企业质量保证部门（QA）负责执行。,第一节 概述,QC职责：1. 制定生产工艺2. 生产工艺及其重大变更均经过验证3. 配备所需资源4. 使用准确、易懂的语言制定操作规程5. 操作人员培训6. 生产全过程记录，偏差调查与记录7. 批记录和发运记录，妥善保存、便于查阅8. 降低药品发运过程中的质量风险9. 建立药品召回系统10. 调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生,第一节 概述,质量控制（Quality Control简称QC），又称质量检验，系指对物料、中间产品、成品等进行取样和检验等业务活动，确保放行前物料或产品质量符合要求。质量控制工作由企业质量控制部门（QC）负责执行。,第一节 概述,QC职责：1. 配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动。2. 有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合药品GMP的要求。3. 由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。,第一节 概述,QC职责：4. 检验方法应当经过验证或确认。5. 取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录。6. 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。7. 物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。,第一节 概述,1. 中药制剂检验是一项专业性、技术性很强的工作。2. 中药制剂具有成分复杂、含量较低、干扰较多、波动较大等特点，故检测前，常需对样品进行必要的预处理，尽可能除去非被检成分或干扰性成分，富集被检成分，从而保证检测的准确性。3我国中药制剂质量控制经历了从传统经验鉴别到经典的定性分析，再到多成分、多指标质量控制，从初级研究向更深层次迈进的发展历程。,点滴积累,第一节 概述,4基于中药制剂多组分、多靶点、多途径的疗效特点，将现代分析技术、指纹图谱技术、药效学、化学计量学等多学科交叉融合，将有助于多角度建立适合于中医药特点的中药制剂质量评价新体系。5. 中药制剂的质量与与中药材及其饮片的质量、中药材前处理和制备工艺等密切相关，因此，应强化各环节的质量管理。6. 药品质量管理是通过具体的质量保证（QA）和质量控制（QC）活动来实现的。,点滴积累,第一节 概述,一、药品标准的定义和分类二、药品标准的特性三、中国药典沿革四、现行中国药典的特点五中国药典解读,第二节 药品标准,一、药品标准的定义和分类国家药品标准是国家对药品质量和检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据。国家药品标准包括中国药典及增补本，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的注册标准和颁布的药品标准，以及与药品质量指标、生产工艺和检验方法相关的技术指导原则和规范。,第二节 药品标准,中国药典2010年版对同种药品质量的最基本要求。每5年修订一次，需增补本的，原则上每年1版。自2010年10月1日起执行，原同品种药品标准同时废止。药品注册标准不符合药典要求的，企业应提出补充申请；药品注册标准中收载的检验项目多于药典规定的或质量指标高于药典要求的，在执行2010年版基础上，同时执行原标准的相应项目和指标。制药企业应根据2010年版增修订内容，变更药品说明书和标签。,第二节 药品标准,局版药品标准是指未列入中国药典而由国家食品药品监督管理局颁布的药品标准，以及与药品质量指标、生产工艺和检验方法相关的技术指导原则和规范。局版药品标准不列凡例和附录，有关规定均按中国药典的凡例和附录执行。,第二节 药品标准,药品注册标准由国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的生产企业就必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。,第二节 药品标准,地方药品标准是指各省、自治区和直辖市药品监督管理部门颁布的药品标准。新修订的药品管理法取消了地方药品标准，只保留中药材、中药饮片和医疗机构制剂标准，作为国家药品标准体系的重要补充。国家药品标准一经颁布实施，地方药品标准收载的相同品种标准同时停止使用。地方药品标准应报国务院药品监督管理部门备案。,第二节 药品标准,企业内控质量标准根据药品质量管理的有关规定，制药企业应根据中国药典收载的通用方法及相关的规定，研究制定高于国家法定标准的企业内控质量标准。该标准仅限企业内部使用，其检测指标一般高于法定标准，以确保产品在有效期内符合法定标准。,第二节 药品标准,知识链接国家药典委员会成立于建国之初百废待兴的1950年。经过60年的不懈努力，确立了中国药典的法律地位，构建了完善的国家药品标准体系，扩大了药品标准国际交流与合作，保证了公众用药安全与需求。经过60年发展，中国药典的权威性、科学性、先进性、国际影响力、专业性和公益性明显增强。2010年版中国药典的“一部”已经成为国际上具有影响力传统药标准。,第二节 药品标准,二、药品标准的特性1. 权威性2. 科学性3. 实用性4. 进展性从分析手段上，20世纪50、60年代主要是来源、性状和化学反应鉴定法，色谱、光谱技术从1985年版开始被采用，到2010年版，现代仪器分析有了大量的应用，从使用的各种分析方法看，高效液相色谱法占绝对优势，而且几乎呈直线上升的趋势。,第二节 药品标准,二、中国药典沿革中华人民共和国药典简称中国药典英文全称：Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China英文简称：Chinese Pharmacopoeia英文缩写：Ch.P。我国现行药典为中国药典2010年版。,第二节 药品标准,各版中国药典的载药情况和主要特点,第二节 药品标准,各版中国药典的载药情况和主要特点,第二节 药品标准,各版中国药典的载药情况和主要特点,第二节 药品标准,三、现行中国药典的特点,第二节 药品标准,（一）大幅增加收载品种及检测项目,表1-3 2010年版中国药典新增中药制剂鉴别项目情况,第二节 药品标准,表1-4 2010年版中国药典新增中药制剂检查项目情况,第二节 药品标准,表1-5 2010年版中国药典新增中药制剂含量测定项目情况,第二节 药品标准,（二）实现多药味、多成分检测本版药典成方制剂中测定二种以上药味含量的有159个品种测定二种以上成分总量或含量的达到258个品种，使标准更加完善，更好地控制产品质量。如三黄片测定大黄素、大黄酚、盐酸小檗碱、黄芩苷含量；双黄连系列品种测定黄芩苷、绿原酸、连翘苷含量；清开灵系列品种测定胆酸、栀子、黄芩苷含量等。,第二节 药品标准,（二）实现多药味、多成分检测在建立多指标成分测定方法时，注意采用HPLC梯度洗脱，同时测定多个药味成分。如安宫牛黄丸（散）采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量， 柴胡舒胆丸采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与和厚朴酚含量等。本版药典共有31个品种采用了梯度洗脱方法同时测定多成分含量。黄连药材含量采用一测多评技术，对其方法进一步完善将为中成药的多成分测定提供一种新的思路。,第二节 药品标准,难点释疑一测多评（quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS）是利用中药有效成分的内在函数关系和比例关系，利用1个对照品同步测定多种成分的分析方法。近年来。有关这方面的研究报道逐渐增多，且在2010年版中国药典一部中，已经收录利用该法测定黄连中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱、药根碱等5个成分的含量。在对照品缺乏的情况下。“一测多评”法可以作为多指标含量测定方法的一种补充。,第二节 药品标准,（三）质量标准更科学有效1. 测定成分由单一指标成分向活性成分、多成分及整体质量控制模式转化HPLC法1138项测定活性成分的有713项占新增含量测定总数的62.7%，,第二节 药品标准,例如：独一味片、胶囊，原标准测定的木犀草素为水解后的黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义，现改测独一味所含环烯醚萜苷类有效成分山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯，该成分为独一味专属的有效成分。,山栀苷甲酯,8-O-乙酰山栀苷甲酯,第二节 药品标准,2. 测定成分与功效结合，更有效的控制产品质量如根据功效确定含大黄系列品种的测定成分。在分清五淋丸中，大黄起消炎作用，因此测定游离蒽醌含量；而在麻仁润肠丸、清宁丸等品种中，大黄起泻下作用，因此测定结合蒽醌含量。麻仁丸在同一条件下测定总蒽醌和游离蒽醌含量，计算结合蒽醌的含量。,第二节 药品标准,3. 制剂中测定的活性成分尽量与药材测定成分一致含何首乌或制何首乌制剂，血脂灵片等12个品种测定四羟基二苯乙烯苷含量；含山茱萸的制剂六味地黄丸等17个品种测定马钱苷含量。戊己丸原标准采用紫外分光光度法测定黄连总生物碱含量，现改为HPLC测定盐酸小檗碱和芍药苷含量；黄氏响声丸原标准采用薄层扫描法测定贝母素乙的含量，现改为蒸发光散射HPLC分别测定贝母素甲和贝母素乙含量,第二节 药品标准,4. TLC鉴别被广泛使用,第二节 药品标准,表1-6 2010年版中国药典TLC鉴别新增对照物质情况,第二节 药品标准,例如:女金丸薄层色谱鉴别,1、17 陈皮空白对照 2、16 陈皮对照药材 315女金丸样品,1、10益母草空白对照 2、9盐酸水苏碱对照品38女金丸样品,第二节 药品标准,第二节 药品标准,第二节 药品标准,一个TLC同时鉴别几味药材桂林西瓜霜同时鉴别青黛、大黄脑得生胶囊同时鉴别三七、葛根百合固金口服液同时鉴别白芍、玄参,第二节 药品标准,5.显微鉴别技术国际领先新版药典新增显微鉴别633项原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便、专属并首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注,第二节 药品标准,6. 根据中药的特点，加强对投料药味质量的检查使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加了猪去氧胆酸TLC检查及胆红素HPLC含量测定如安宫牛黄丸（散）等；对以制川乌、制草乌原粉入药的品种进行酯型生物碱或乌头碱的检查，木瓜丸等品种采用液相色谱法检查乌头碱、次乌头碱、新乌头碱限量。,第二节 药品标准,如何区分天然牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄和人工牛黄,存在牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄与人工牛黄混乱投料的情况现有标准无法区分,中成药现状,建立猪去氧胆酸的薄层鉴别方法，区分牛黄和人工牛黄(猪去氧胆酸为人工牛黄所特有）,解决方案,含牛黄及其代用品中成药缺乏专属性检测方法,胆红素含量可以区别牛黄及其人工牛黄体外培育牛黄、培植牛黄与牛黄的胆红素含量大于35%人工牛黄的胆红素含量为0.63%）,有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制剂质控的瓶颈,第二节 药品标准,创新性加入EDTA2Na溶液，建立专属稳定的胆红素HPLC测定法，突破技术检测的瓶颈,引入EDTA2Na溶液使结合和共价胆红素游离，易于提取采用EDTA2Na溶液，排除提取过程中金属离子的干扰，保证胆红素的稳定,解决方案,削弱胆红素与共价或结合物的作用力，使胆红素游离；络合金属离子形成稳定的配位化合物，阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素氧化,推测机理,建立稳定的胆红素测定方法,有效区分人工牛黄与其他牛黄能判断制剂中是否存在人工牛黄与其他牛黄掺杂的情况解决了含牛黄制剂品种混乱的问题可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高,第二节 药品标准,7. 系列品种质量标准统一 如清开灵系列品种（口服液、普通片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊等）制定处方中相关药味的专属性鉴别和胆酸、栀子苷、黄芩苷与总氮量的含量测定双黄连和地黄丸等系列品种也均制定多味药的鉴别和含量标准,第二节 药品标准,1. 注重中成药的安全性质量控制眼用制剂按无菌制剂要求；用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求 ；口服酊剂增订甲醇限量检查;橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等;,（四）药品安全性得到进一步保障,第二节 药品标准,2. 强化中药注射剂的安全性控制 一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等5个附录方法，提高对中药注射剂品种的安全性控制技术要求3. 中药注射液安全性项目的增加 如：注射用灯盏花素 相关物质、注射剂有关物质、热原、异常毒性、降压物质、过敏反应、溶血与凝聚检查 一部注射剂剂标准正文中亦对铅、镉、汞、砷、铜分别进行了的限定，改变过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式,第二节 药品标准,4. 有毒成分（也是有效成分）含量测定均制定了含量上下限度5. 处方中含化学药的品种均建立化学药成分的含量测定并制定含量限度范围。6. 有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上下限，一般应在5%20%之间，制定上下限应有充分依据,平消片（胶囊）测定马钱子中的士的宁，并制定含量上下范围消渇丸测定处方中的化学药格列本脲，按标示量计维银翘片测定处方中的化学药维生素、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那酚，均按标示量计,第二节 药品标准,在标准中大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步加强重金属及有害元素、有害成分、树脂残留等的控制，加强了有害物质的检测，使标准的安全性控制加强。树脂残留物检测（复脉定胶囊）重金属及有害元素检查（紫雪散）重金属、砷盐检查（黄连上清片等7个品种）乌头碱限量（固肾定喘丸等32个品种）三氧化砷检查（六应丸等10个品种）,第二节 药品标准,（五）指纹图谱、特征图谱的应用收载中成药指纹图谱6项，特征图谱2项。,采用指纹图谱检测的品种桂枝茯苓胶囊天舒胶囊复方丹参滴丸 注射用双黄连腰痛宁胶囊诺迪康胶囊,采用特征图谱检测的品种乌灵胶囊百令胶,第二节 药品标准,乌灵胶囊样品色谱图,6、金雀异黄素 S、5-甲基蜂蜜曲菌素,第二节 药品标准,注射用双黄连指纹图谱,第二节 药品标准,注射用双黄连药材、提取物、成品的相关性,第二节 药品标准,建立中药色谱特征图谱应满足专属性、重现性和可操作性的要求。收集有代表性的样品（中药制剂、中间体、原料药材）各10批次以上，每批样品需重复三次实验，样品应均匀并具代表性；以确保建立的图谱具有特征性。制备供试品溶液时应选择合适的溶剂进行提取分离，尽可能保证能够充分反映供试样品的基本特性。测定方法的选择应能确保图谱具有特征性，使制剂中的成分较多地在特征图谱中反映出来，并达到较好的分离。,第二节 药品标准,中药制剂、药材供试品溶液的制备、测定图谱的条件与方法应具有相关性。建立中药制剂特征图谱的同时应建立药材的相应图谱。在对药材产地、采收期、基源调查基础上建立药材图谱，多来源药材应有对比研究数据。药材、中药制剂特征图谱应具相关性，药材图谱中的特征峰在制剂色谱图上应能指认。,特征图谱制定要求特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。为确保特征图谱具有足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。特征图谱方法认证 确认其具有特征性验证 考察专属性、 重现性、可操作性,符合特征图谱测定的要求。方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。,第二节 药品标准,特征图谱制定要求特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。为确保特征图谱具有足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。特征图谱方法认证 确认其具有特征性验证 考察专属性、 重现性、可操作性,符合特征图谱测定的要求。方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。,第二节 药品标准,本版药典用于计算两个图谱相似程度的计算机软件为国家药典委员会发行的中药色谱指纹图谱相似度评价系统,第二节 药品标准,（六）质量标准更具有中药特色1. 饮片标准数量大幅度增加由2005年版中国药典的19个品种增加至438个品种822个饮片规格标准，基本覆盖了中医临床常用饮片目录。首次明确了中成药处方入药者均为“饮片”，处方中药味全部改用饮片名表述。从标准收载体例上明确了“性味与归经”、“功能与主治”、“用法与用量”均为饮片的属性。,第二节 药品标准,2. 进一步加强了对中药原料的质量控制对处方中无标准的浸膏、提取物，均单独制定标准。收载47个提取物标准，增加16个品种。在有关品种标准正文后还附了38个提取物或浸膏标准。如复方夏天无片标准后附有夏天无总碱标准益心酮片标准附有山楂叶提取物标准茵栀黄口服液标准附有茵陈提取物、栀子提取物及金银花提取物标准珍黄胶囊（珍黄丸）标准附有黄芩浸膏粉标准等，,第二节 药品标准,3. 对中成药制法进行了规范性表述如对工艺流程的主要步骤、重要技术参数、主要辅料的品种用量及制成量作出了规定。除丸剂、散剂、锭剂、酒剂、膏药等部分传统剂型暂不规定制成总量外，其他各剂型的制成总量均规范为1000个制剂单位。4. 将部分多来源药材分列为不同品种黄柏与关黄柏金银花与山银花葛根与粉葛,第二节 药品标准,（七）注重绿色环保、经济实用,简化检测方法、减少有毒有害试剂的使用量，达到绿色环保、经济实用的要求。全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订。 例如：含大黄的部分中成药品种含量测定方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检测效率，减少了环境污染。,第二节 药品标准,同一方法同时测定多个成分，达到绿色环保、经济实用的要求。安宫牛黄丸（散）在同一条件下同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。龙胆泻肝丸在同一条件下测定3个成分（龙胆苦苷、栀子苷、黄芩苷）的含量。,资源短缺的药材，除特殊品种外，明确使用替代品例如：麝香由人工麝香替代；牛黄由体外培育牛黄、培植牛黄或人工牛黄替代。个别品种成分药味并列：如：麝香或人工麝香（安宫牛黄丸）牛黄或人工牛黄（安宫牛黄散）药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材。,第二节 药品标准,知识链接中国药典2015年版修订工作全面开展中国药典2015年版将分为四部出版，一部为中药；二部为化学药；三部为生物制品，四部为附录和辅料。计划新增收43%的品种。中国药典2015年版一部正文分为上下两卷，上卷收载中药材、中药饮片、植物油脂和提取物，下卷收载中药成方制剂和单味制剂。新版药典将建立中药材（饮片）安全性数据库，大幅度增加和完善安全性检查项目，全面提高中药安全性控制水平；积极采用现代科研成果，增加和完善专属的与疗效相关的鉴别、检查、含量测定项目。重点引入一测多评、指纹和特征图谱、DNA分子鉴定、生物测定等新的分析方法和检测技术。中药标准要实现“引领国际发展，成为国际公认的质控模式”的目标。,第二节 药品标准,四、中国药典解读中国药典的内容包括前言；国家药典委员会委员名单目录；中国药典沿革本版药典新增品种名单本版药典未收载上版药典中的品种名单本版药典新增修订与删除的附录名单凡例；品名目次正文；附录索引,第二节 药品标准,2. 正文正文分为药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂三部分。正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范（GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。,第二节 药品标准,正文项下按顺序可分别列有：品名、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、特征图谱或指纹图谱、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、制剂、附注等。其中用法用量、注意、贮藏和制剂等项内容为指导性条文。而名称、来源、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、规格等项内容是控制药品质量和全面评价药品质量的依据，具有严格的法定约束力。这几项法定条文的内涵不外乎三个方面，即真伪、优劣和纯度。三者的集中表现即为药品在临床应用中的安全性和有效性。,第二节 药品标准,3. 附录 附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。附录中的有关规定具法定约束力。进行药品检验时，涉及附录内容的应遵照附录规定执行。,第二节 药品标准,（二）名词术语1. 除另有规定外 凡例或附录中的“除另有规定外”表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。2. 饮片 系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品。,3. 溶解度 系指药品在溶剂中的溶解能力。除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于252一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。药品在溶剂中溶解能力的表述方法如下（见表1-7）。,第二节 药品标准,表1-7 药品在溶剂中溶解能力的表述方法,第二节 药品标准,5. 贮藏条件 遮光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器；密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封：系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处：系指不超过20；凉暗处：系指避光并不超过20；冷处：系指210；常温：系指1030，除另有规定外，“贮藏”项未规定贮存温度的一般系指常温。,第二节 药品标准,6. 干燥方法烘干、晒干、阴干均可的，用“干燥”；不宜用较高温度烘干的，则用“晒干”或“低温干燥”（一般不超过60）；烘干、晒干均不适宜的，用“阴干”或“晾干”；少数药材需要短时间干燥，则用“暴晒”或“及时干燥”。制剂中的干燥方法一般用“干燥”或“低温干燥”采用特殊干燥方法的，在具体品种项下注明。,第二节 药品标准,9. 温度 水浴温度：除另有规定外，均指98100；热水：系指7080；微温或温水：系指4050；室温（常温）：系指1030；冷水：系指210；冰浴：系指约0；放冷：系指放冷至室温。,第二节 药品标准,百分比“%” 系指重量的比例；溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比系指在20时容量的比例。“%（g/g）”：表示溶液100g中含有溶质若干克；“%（ml/ml）”：表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；“%（ml/g）”：表示溶液100g中含有溶质若干毫升； “%（g/ml）”：表示溶液100ml中含有溶质若干克。,第二节 药品标准,百万分比“ppm” 系指重量或体积的比例；十亿分比“ppb” 表示，系指重量或体积的比例。液体的滴 系指在20时，以1.0ml水为20滴进行换算。溶液后记示的“（110）”等符号系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“”隔开，其后括号内所示的“”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。如三氯甲烷-甲醛-水（633510），系指三氯甲烷63份、甲醛35份与水10份的混合液。,第二节 药品标准,恒重除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。 试药、试液、指示剂 试验用的试药除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。,第二节 药品标准,“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定称取“0.1g”系指称取重量可为0.060.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.52.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.952.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.9952.005g。,精密称定系指称取重量应准确至所取重量的千分之一称定系指称取重量应准确至所取重量的百分之一,精密量取系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精确度要求；量取系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。,第二节 药品标准,课堂活动1. 药典附录规定稀碘化铋钾试液制备方法如下：取碱式硝酸铋0.85g，加冰醋酸10ml与水40ml溶解后，分取5ml，加碘化钾溶液（410）5ml，再加冰醋酸20ml，用水稀释至100ml，即得。讨论：称取碱式硝酸铋0.85g，其称量范围是多少？应选用何种规格（感量）的天平称量？如何制备量取5ml碘化钾溶液（410）？该试液需在何种容器中配制？2. 药典对九分散含量测定用供试品溶液的制备方法如下：取装量差异项下的本品，混匀，取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加三氯甲烷20ml与浓氨试液1ml，轻轻摇匀，称重，于室温放置24小时，再称重，用三氯甲烷减失的重量，充分振摇，滤过。讨论：取装量差异项下的本品，混匀，取约2g，精密称定，其称量范围是多少？称量准确度为多少？应选用何种规格（感量）的天平称量？精密加三氯甲烷20ml与浓氨试液1ml，应选用何种量具？室温放置24小时，再称重，补足三氯甲烷减失的重量，应选用何种规格（感量）的天平称重？,第二节 药品标准,（三）其他规定1. 本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔升）表示者，其浓度要求需精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需精密标定其浓度时用“YYYmol/L XXX溶液”表示，以示区别。 2. 本版药典所用药筛，选用国家标准的R40/3系列。药筛及粉末分等情况如下(分别见表1-9和表1-10)。,第二节 药品标准,表1-9 药筛的分等,第二节 药品标准,表1-10 粉末的分等,第二节 药品标准,“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”除另有规定外，应取未经干燥（或未去水、或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按“检查”项下测得的干燥失重（或水分、或溶剂）扣除。 “空白试验”系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；“含量测定”中的“并将滴定的结果用空白试验校正” ，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。 试验时的温度未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。,第二节 药品标准,点滴积累1国家药品标准是国家对药品质量和检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据。2国家药品标准具有权威性、科学性、实用性和进展性。3药典的基本结构分凡例、正文及附录3部分。,第二节 药品标准,第三节 中药制剂检验的依据和程序,一、中药制剂检验的依据对国内生产的中药制剂进行检验时，以现行中国药典、局版药品标准为依据。药品检验操作方法可参照中国药品检验标准操作规范的规定执行。生产企业为了保证产品质量，往往以自订的内控质量标准为依据，但在仲裁时应以药典规定为准。医疗单位自制的制剂按卫生行政部门批准的质量标准进行检验。进出口药品应由口岸药检所按有关质量标准或合同规定进行检验。,二、中药制剂检验的程序取样样品前处理性状检查鉴别检查含量测定填写检验报告书,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（一）取样（Sample） 1、科学性、真实性与代表性 2、基本原则：均匀、合理 3、特殊装置：如固体原料药用取样探子取样4、取样量按国家专业标准ZBC1000110007-89的有关规定，设总包件数为N，N3时，逐件取样；N300时，按 随机取样；N300时，按 随机取样。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,操作时应从整批药品总包件和每一包件的四角和中间五处，随机抽取样品，混合均匀后，得总样品。“四分法” ：将总样品平摊成正方形，依对角线画“” 字，使分为四等份，取用对角两份，混匀，再如上操作，反复数次至最后剩余量满足检测所需量为止，即得平均样品供检验用。对于片剂、水丸、水蜜丸和大蜜丸等，可用适当方法将其总样品粉碎成小颗粒，混匀，再按“四分法”递减取样，获得平均样品。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,液体药品中各组分的分散均匀性比固体药品好，一般容易得到均匀的样品，因此将药液混合均匀后取样即可。但对于黏度较大、不易混匀的液体药品例如糖浆剂和煎膏剂等，可用吸管从药液的顶部、中部和底部分别取样，然后混合均匀。当药液中有沉淀时，要混匀后再取样。平均样品的量一般不得少于全检用量的3倍，其中1/3供检验用，1/3供复合用，1/3供留样保存，保存期至少1年。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（二）样品的预处理1. 粉碎（分散） （1）大蜜丸：因其中含有较多的蜂蜜，黏性较大不易粉碎，故一般先用小刀或剪刀将其切成小块，置研钵中加入一定量硅藻土，充分研磨才能得以较好地分散。（2）水丸、水蜜丸、浓缩丸和糊丸：因质地较坚硬，可用研钵直接研磨粉碎。（3）片剂：一般用小刀刮去糖衣层，置研钵中研细即可。（4）栓剂：可使用小刀将其切成小块。（5）散剂、颗粒剂、硬胶囊剂（内容物）：颗粒较小，一般不需粉碎，可直接提取。不能通过筛孔的较大药粉颗粒不能丢弃,第三节 中药制剂检验的依据和程序,2. 提取 由于中药制剂化学成分复杂，被检成分含量往往较低，因此首先需采用适宜的方法将待检成分从样品中提取出来，然后对其进一步分离富集，才可供检测使用。常用的提取方法有溶剂提取法、水蒸气蒸馏法和升华法等。（1）溶剂提取法：是根据制剂中各类化学成分的溶解性能，选用适宜的溶剂将被检成分从样品中溶解出来的提取方法。要遵循“相似者相溶”规律，选择那些对被检成分溶解度大，对非被检成分或杂质溶解度小的溶剂作为提取溶剂。同时还要考虑溶剂不与被检成分发生反应、安全、低毒、环保等因素。常用提取溶剂及溶出成分见表1-11。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,表1-11 常用提取溶剂及溶出成分,第三节 中药制剂检验的依据和程序,溶剂提取法常用的操作形式有浸渍法、回流提取法、连续回流提取法和超声波提取法等。1）浸渍法：又称冷浸法。操作方法为：称取一定质量的样品，置具塞锥形瓶中，加入一定容积的提取溶剂，密塞，混匀，室温放置，浸泡提取，浸泡期间要经常振摇锥形瓶。溶剂的加入量一般为样品量的510倍，提取时间一般为1248小时，实际工作中溶剂的加入量和提取时间要按药品标准的具体规定执行。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,2）回流提取法：以有机溶剂为溶剂，用回流装置加热回流提取一定时间后，滤出提取液，经处理后制成供试品。适用于固体制剂的处理。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,3）连续回流提取法：取一定量的样品，置提取管滤纸筒中，在圆底烧瓶中加入一定容积的提取溶剂，最后将圆底烧瓶、提取管和冷凝器连接好，在水浴锅或电热套上加热回流提取。溶剂用量和提取时间要按药品标准的具体规定执行。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,4）超声波提取法：其操作方法与浸渍法相似，不同的是将装有样品和溶剂的具塞锥形瓶置超声波振荡器的水槽中，水槽中加入适量的水，开启振荡器进行提取，此时超声波对溶剂和样品施加能量作功，产生相应的机械能、热能以及空化作用，从而大大提高被检成分的在溶剂中的分散、溶解和迁移速率，其提取效率比经典的浸渍法高得多，一般样品在30分钟内即可完成提取。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（2）水蒸气蒸馏法：主要提取样品中的挥发油及其他挥发性成分。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（3）升华法：固体物质受热不经过液态直接汽化，遇冷后又直接凝结成固态的性质称为升华性。中药制剂中少数成分具有升华性例如冰片、樟脑、游离蒽醌等。因此可利用这一特性，采用升华法将此类成分从样品中提取出来。该法操作简便，所得升华物往往纯度较高，便于检测。中国药典对中成药中冰片的提取大多采用微量升华法。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,3. 分离液-液萃取法固-液萃取法盐析法,第三节 中药制剂检验的依据和程序,表1-13 基质常用除去法,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（三）性状检查性状检查包括对药品的外观、质地、断面、色泽、气味的观测以及溶解度、物理常数的测定。物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等，其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（四）鉴别中药制剂的鉴别主要是利用处方中各药味的组织学特征，所含成分的化学、光谱学和色谱学特性，对制剂的真伪进行检定。主要方法有经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别等。显微鉴别中的横切面、表面观及粉末鉴别，均指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征；理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。实际工作中，应根据质量标准中鉴别项下规定的试验方法逐项检验，并结合性状检查结果，才能作出判断。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（一）显微鉴别 在下列情况中应用：药材及炮制品的外形鉴别特征不明显或外形相似难于鉴别而组织构造不同时；药材破碎或呈粉末不易用肉眼辨认或区分时；含原药材粉末的中药制剂。丸剂、片剂、胶囊剂、散剂 快速，简便，覆盖面大选择原则 1、应选有专属性的特征进行鉴别 2、多来源的药材应选择共有的特征进行鉴别,第三节 中药制剂检验的依据和程序,（五）检查包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面。主要涉及杂质检查和制剂常规检查两个方面。杂质主要指无医疗作用且影响药品质量甚至危害人体健康的物质，例如泥砂、重金属、砷盐、甲醇、残留农药、致病菌微生物、螨虫等。因此，必须按药品标准检查项下的规定，对杂质进行限量检查，才能确保药品使用的安全性。制剂的常规检查应遵照药典附录中制剂通则的有关规定进行。例如，丸剂须做水分、丸重差异测定；酒剂须检查乙醇量；合剂应检查装量差异、相对密度和pH值；片剂须做片重差异和崩解时限检查等。,第三节 中药制剂检验的依据和程序,第三节 中药制剂检验