抗结核药的使用

抗结核药物,物,抗结核药,是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个组织和器官，其中以肺结核最多见。肺外结核有结核性胸膜炎、淋巴结核、骨结核等。又称痨病,结核病(tubterculosis,TB),20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。,3050年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。,结核病治疗进展（扩充）,50年代后： 随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。,1,2,3,4,但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治 疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围 变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。,一线药:,新一代抗结核药：,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素疗效好、毒性较小,利福喷丁、利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星疗效好、毒副作用相对较轻的抗药,对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素疗效较差、毒性较大替代药使用，主要与其他抗结核病药配伍应用，用于对 一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。,抗结核病药按使用分为：,二线药：,抗结核病根据作用特点分：,对结核杆菌有抑制作用的药物,乙胺丁醇对氨基水杨酸,对结核杆菌有杀灭作用的药物,链霉素阿米卡星异烟肼利福平吡嗪酰胺左氧氟沙星环丙沙星等,按其作用机制分：,4.抑制结核杆菌蛋白合成药,5.多种作用机制共存的药,1.抑制RNA合成药,2.干扰结核杆菌代谢的药,3.阻碍细菌细胞壁合成的药,按其作用机制分：,抑制RNA合成药：如利福平。干扰结核杆菌代谢的药：如PAS。 阻碍细菌细胞壁合成的药：如乙硫异烟胺。抑制结核杆菌蛋白合成药：如链霉素、卷曲霉素。多种作用机制共存的药：如异烟肼、乙胺丁醇。,一、异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）,抗菌机制：抑制结核菌DNA、分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力。抗菌作用：有杀菌和抑菌作用。对结核杆菌高度选择性，对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀灭作用。对其它菌无效。单用易产生耐药性，强调联合用药，延缓耐药性的产生。,抗菌特点： 高效、价廉。 口服吸收好。 分子量小，穿透力强。 大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度。快代谢型：血浓较低，疗效较小；对肝脏毒性大； 慢代谢型：血药浓度较高，疗效较高；易产生周围神经炎。 为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用。,临床应用：治疗各型结核病的首选药 单用 :早期、轻症结核病或预防给药 联用 : 其他类型的结核病,不良反应:1.围围神经炎（四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩） 2.肝毒性 多见于50岁以上病人、快代谢型和嗜酒者，应定期复查肝功能。3.过敏反应 偶见皮疹、药热、粒细胞缺乏等。4.急性中毒 大剂量可致昏迷、抽搐，严重者死亡。,药物相互作用: 异烟肼为肝药酶抑制剂，减少抗凝血药、苯妥英钠的代谢；与降压药肼屈嗪合用使本品代谢受阻，毒性增加。,二、利福平(rifampicin),是人工半合成的利福霉素的衍生物，为橘红色结晶性粉末。抗菌机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。体内过程：口服吸收快而完全。分布广，脑脊液可达有效浓度。穿透力强，能进入细胞，结核空洞。重复给药可诱导肝药酶，加快自身及其他药物（如避孕药）的代谢。在肝代谢，胆汁排泄肠肝循环。分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色。,抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。对G+球菌（耐药金葡菌）强。G-球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效 单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。,临床应用:(1)各型结核病 与其它抗结核药（ INH、EMB）合用。(2)麻风病的治疗。(3)耐药金葡菌等敏感菌所致的感染，尤其是胆道感染。(4)衣原体沙眼 (滴眼),不良反应 ： 胃肠刺激反应 较常见肝损害 少数人出现过敏反应流感样综合症致畸作用，孕妇禁用药物相互作用： 肝药酶诱导剂，降低地高辛、奎尼丁、茶碱、皮质激素、口服避孕 药、 双香豆素、甲苯磺丁脲等疗效。,优点: 高效，低毒，口服方便。缺点：价格较高，细菌易产生耐药。,三、乙胺丁醇(ethambutal),抗菌机制 : 对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子如M2+络合，干扰菌体RNA合成体内过程：口服吸收好 分布广,在pH中性时作用最强，原形 尿排。抗菌作用：(1)繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。(2)对 链霉素、NIH耐药的结核仍有效。(3)细胞内、外均有抗菌作用。,不良反应：较少，大剂量长期用药可致球后视神经炎，定期作眼科检查,优点：毒性小，抗药性产生慢。,临床应用：单用可产生耐药性，但较缓慢，常与利福平或异烟肼等合用，对链霉素或异烟肼耐药菌有效,四、链霉素(streptomycin),特点： 发现最早 穿透力弱 易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药，尤其结核病急性期五、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA) 特点： 口服吸收迅速 酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 易产生耐药性 长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,特点：口服易吸收，分布广，不易进入细胞内及脑脊液。抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。不易或很慢产生耐药性。机制：影响叶酸代谢，类似磺胺。应用：不良反应多，作为二线药与链霉素，INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生。与RFP不宜同时使用。不良反应：胃肠反应、过敏反应。毒性小，但发生率高。,六.对氨基水杨酸钠（扩充）,各个抗结核药特点异烟肼:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；利福平:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌吡嗪酰胺：可以杀细胞内的细菌链霉素和乙胺丁醇：分别具有抑菌和杀菌的作用,抗结核病药的临床应用原则,1.早期用药:早期结核杆菌对药物敏感，病灶部位血液循环无明显改变，有利于药物渗入。此时机体的抗病能力和修复能力也较强，且细菌正处于繁殖期，对药物敏感，故疗效显著。2.联合用药:以提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。至少两药合用。 一般：二联 异烟肼 + 利福平 严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺,3.规律用药:患者时用时停或随意变换用量是结核病化疗失败主要原因。目前广泛采用的是短程疗法（强化疗法6月，如 2HRZ/4HR方案），大多用于单纯性结核病的初治。如病灶广泛、病