利尿药＊

第二十三章 利尿药与脱水药,第一节 利尿药 概述 一类选择性作用于肾脏，影响尿生成过程，促进电解质和水的排出，增加尿量，消除水肿的药物。亦用于高血压、肾结石等某些非水肿性疾病的治疗。,一、利尿药作用的肾脏生理学基础及作用部位 (一) 肾小球滤过 流经肾脏的血液肾小球滤过而形成原尿，绝大部分被重吸收。原尿量增多，但由于球管平衡机制，终尿量增加并不多，（二）肾小管和集合管的重吸收 正常人每日可生成原尿180L （125ml/min) ，而终尿仅12L，约占原尿量1。说明99的水、钠被肾小管重吸收。如果药物能使肾小管重吸收减少1，则终尿量可增加1倍。由于各段肾小管对Na、Cl一和水等重吸收的方式和程度不同(见图23-1)，而使各类利尿药的作用强度也因其所影响的肾小管的部位不同而有明显差别。 (增加图23-1),常用的药物分类及作用机制： 1.高效利尿药 也称为髓袢利尿药，主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，排钠量占球滤过钠量的23%，抑制Na-K-2C1共同转运载体，使Na、Cl一重吸收减少，肾脏稀释功能降低，NaCl排出量增多。同时使肾髓质问液渗透压降低，影响肾脏浓缩功能，集合管对水的重吸收减少，从而产生强大的利尿作用。也称为髓袢利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，抑制Na-K-2C1共同转运载体，使Na、Cl一重吸收减少，肾脏稀释功能降低，NaCl排出量增多。同时使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩功能，集合管对水的重吸收减少，从而产生强大的利尿作用。如呋塞米等。,2.中效利尿药 主要作用于远曲小管近端（皮质部）的Na-Cl 同向转运载体，减少Na、Cl的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。排钠量占球滤过钠量的8%，因本类药物对尿液的浓缩过程无影响，故利尿效能中等。 如噻嗪类。 3.低效利尿药 主要作用于远曲小管和集合管，如螺内酯、氨苯蝶啶等。螺内酯结构与醛固酮相似，通过竞争醛固酮受体，抑制Na-K 交换，减少Na的重吸收和K+的分泌，产生留钾利尿作用；氨苯蝶啶则通过抑制远曲小管和集合管的Na通道，使Na-K交换减少，排Na 增加，也表现为留钾利尿。排钠量占球滤过钠量的5%以下。，,三、常用的利尿药,(一)高效利尿药 呋塞米 （Furosemide 呋喃苯胺酸、速尿）【体内过程】口服吸收迅速，生物利用度约为60，约30分钟起效，12小时达高峰，持续68小时。静脉注射510分钟起效，30分钟达高峰，t12约1小时,维持46小时。血浆蛋白结合率约98。大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统随尿排出。反复给药不易蓄积。,药理作用1. 利尿作用强大、迅速而短暂。选择性作用于肾小管髓袢升支粗段对 Cl的再吸收抑制，降低肾脏的稀释功能和浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。个体差异明显，用药时应注意剂量个体化。利尿作用不受酸碱平衡失调及电解质紊乱的影响。因利尿时Na、K和C1一排出增多，易引起低血钾、低盐综合征及低氯性碱中毒。此外还促进Ca2、Mg2排出，而尿酸排出则减少。2扩张血管 能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；还能扩张小静脉，降低左室充盈压，减轻肺水肿。扩血管机制可能与本药促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。,【应用】1严重水肿 主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿2急性肺水肿和脑水肿 治疗急性肺水肿主要机制是：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；强大的利尿作用使血容量减少，回心血量也减少，左室舒张末期压力因而降低。治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除。3急慢性肾功能衰竭 通过扩张肾血管，增加肾血流量可改善急性肾衰竭早期的少尿及肾缺血；通过强大的利尿作用可冲洗肾小管，防止其萎缩和坏死，故可用于急性肾衰竭早期的防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭，可使尿量增加。但禁用于无尿病人。,。,4加速毒物排出 配合输液使尿量在一天内达到5L以上，可加速毒物排泄。主要用于经肾排泄的药物中毒的抢救，如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒。5高血钾症和高血钙症 可增加钾排出，抑制Ca2重吸收，降低血钾和血钙,不良反应,1.水与电解质紊乱 长期用药、利尿过度可引起低血容量、低血钠、低血钾、低血镁低血氯碱中毒，以低血钾最为常见应注意补钾。2耳毒性 呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生，应避免与有耳毒性的氨基糖苷类抗生素合用。,3胃肠道反应 可致恶心、呕吐、上腹不适及腹泻，大剂量可致胃肠道出血。口服或静脉注射均可发生。4高尿酸血症 该药和尿酸均通过肾脏有机酸转运系统排泄，产生竞争性抑制，长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症。5其他 过敏，表现为皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等。偶致骨髓抑制。严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用，高氮质血症及孕妇忌用。,(二)中效利尿药噻嗪类(thiazides) 利尿药 是临床广泛应用的一类口服利尿和降压药。该类药有共同的基本结构，其中较常用的是氢氯噻嗪。,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide双氢克尿噻【体内过程】 脂溶性较高，口服吸收良好，生物利用度为7115。1小时显效，24小时达高峰，可持续1218小时。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64。主要以原形从近曲小管分泌自尿排出。t12为2.50.2小时。尿毒症患者，对氢氯噻嗪清除率下降，半衰期延长。,药理作用1利尿 作用迅速、温和而持久，尿中除排出较多Na及Cl外，还可使K、Mg2及HCO3排出增多，故长期或大量用药易引起低钾血症、低镁血症。此外，能增强远曲小管对钙的再吸收，可使Ca2从肾排出减少，还可以减少尿酸排泄。 2抗利尿 能使尿崩症患者尿量明显减少，但不改变尿比重及电解质平衡。用药五天后才出现此作用。 3降压 用药初期通过利尿作用减少血容量而降压；后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压。,临床应用1轻、中度水肿 各类轻、中度水肿；对肾性水肿的疗效与肾功能有关，肾功能不良者疗效差。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加，可避免血钾过低诱发肝昏迷。但本药由于抑制碳酸酐酶，减少H分泌，可使NH3排出减少，血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。2高血压 基础降压药。（详见抗高血压药章节）3尿崩症 用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好，重症疗效差。4特发性高尿钙症和肾结石 治疗量氢氯噻嗪可使正常人、原发性甲状旁腺功能亢进及高钙尿症病人尿钙的排出显著降低，用于防止肾钙结石的形成。,不良反应1电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见，合用留钾利尿药可防治。2代谢紊乱 高血糖，高脂血症，出现甘油三酯、LDL增加，HDL减少，高尿素氮。3高尿酸血症 减少细胞外液容量，从而增加近曲小管对尿酸的重吸收，并竞争性抑制尿酸从肾小管分泌，痛风者慎用。4加重肾功能不良 可使肾小球滤过率下降，使血尿素增高，加重肾功能不良，故肾功能不良者慎用。5过敏 偶有过敏性皮炎、粒细胞减少、血小板减少等过敏反应。,氢氯噻嗪特点：1.口服给药吸收好，利尿作用温和而持久，主要经肾小管分泌排泄。2.利尿作用和抗利尿作用 利尿作用机制是选择性抑制远曲小管近端（皮质部）对NaCl再吸收，影响肾脏的尿液稀释功能。其抗尿崩症作用机制是选择性抑制远曲小管和集合管细胞内的磷酸二酯酶活性，增加胞内 cAMP的含量，提高对水的通透性。临床主要用于肾性尿崩症的治疗。3.还具有良好的降压作用，是抗高血压重要药物。4.不良反应可见低血钾、高血糖、高脂血症等。,螺内酯 Spironolactone 是人工合成的抗醛固酮药，其化学结构与醛固酮相似。,特点：1.利尿作用是在远曲小管与醛固酮竞争受体，抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现出排Na+留K+作用，其利尿作用与醛固酮存在有关。作用弱、慢而持久。常与噻嗪类利尿药合用，以增强利尿效果并减