（医学课件）胰岛素信号通路 Insulin Signaling

InsulinSignaling 1 目录 2 一 引言 1 糖尿病现状 2015年全球约有4 15亿糖尿病患者 到2040年将发展为6 42亿 糖尿病是一个被严重低估的全球公共健康威胁 而中国的情况尤为严峻 中国已成为世界上患糖尿病人数最多的国家 约占全球病患的1 3 1 糖尿病在临床上以高血糖 高血脂 高粘血症倾向为主要标志 是一种全身慢性代谢性疾病 糖尿病往往会引起一系列并发症 包括视网膜病变 肾衰竭 肢体坏死 中风 心血管疾病等 3 2 糖尿病药物 一 引言 4 3 胰岛素 一 引言 胰岛素 insulin 是由胰岛 细胞分泌 是含有51个氨基酸的小分子蛋白 通过二硫键连接A链和B链胰岛素对糖代谢的作用 加速葡萄糖通过转运体进入细胞 促进糖在体内的利用 促进糖原合成 抑制糖原分解 促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 抑制糖异生 5 正常情况下 胰腺分泌的胰岛素与细胞表面的胰岛受体 Insulinreceptor 结合 激活胰岛素信号传导通路 促进葡萄糖利用和糖原合成 从而降低血糖 糖尿病情况下 细胞会产生胰岛素抵抗 IR 使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降 导致血糖浓度升高 一 引言 3 胰岛素 6 4 胰岛素受体 一 引言 近膜Tyr 927为IRS 1结合部位 激酶结构域三个Tyr同时磷酸化 受体才激活 C端结构域与细胞增殖有关 SerThr残基可被PKC磷酸化 调节有关 胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶 PTK 型受体 胰岛素与其受体的胞外 亚基结合后迅速导致构象的改变 从而激活受体 亚基的酪氨酸激酶结构域 7 5 胰岛素受体底物IRS 一 引言 IRS蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白 介导IRS多向性细胞信号传导效应 避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白到它的自身磷酸化位点 因此是一种经济而有效的细胞信号传导方式 通过多种受体分享使用IRS蛋白 胰岛素和其他激素 细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节 亚基的酪氨酸磷酸化 在胰岛素受体底物1 2 insulinreceptorsubstrate1 2 IRS 1 2 的参与下 与含SH2区的Grb2和PI3K结合 进而激活PI3K及Ras Raf MEK MAPK等信号转导通路 8 目录 9 1 PI 3K途径 二 胰岛素信号传递途径 活化的IRS与PI3K的调节亚基p85的SH2结构域结合 从而激活PI3K的催化亚基p110 A PI3K的激活 10 1 PI 3K途径 二 胰岛素信号传递途径 胰岛素的代谢功能主要通过这条途径 PI3K激活后 促使PIP PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸 PIP3 的生成 这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子的第二信使 与含有PH区段的下游分子结合 将信号下传 PI3K下游的信号分子PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活 为PI3K通路中的关键分子 可产生多种生物学效应 如糖原合成 蛋白合成 葡萄糖转运 抗脂解 抑制细胞凋亡等 并介导 细胞的生存通路 与 细胞生长 增殖 分化 凋亡等密切相关 PKB还可促进葡萄糖转运体GLUT 1 GLUT 4转位到细胞膜上 摄取葡萄糖 B PI3K途径 11 Insulin ReceptorInsulin与其受体结合 受体蛋白磷酸化 Tyr激酶IRS pShc p活化 使IRS 1及Shc的特异的Tyr P Grb2SosRas 二 胰岛素信号传递途径 2 Ras MAPK途径 A Ras的激活 形成的P Tyr与Grb2 含SH2与SH3 结合 Grb2 SH3 与Sos结合并使之活化 激活的Sos即可与膜上的Ras相结合 12 二 胰岛素信号传递途径 2 Ras MAPK途径 B Ras MAPK途径 13 二 胰岛素信号传递途径 3 PTP1B与InsulinSignaling 14 目录 15 三 胰岛素信号调控翻译过程 mTOR是PKB的重要底物之一 PKB可直接磷酸化mTOR的ser位点 激活mTOR及其下游信号通路 胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要作用 16 三 胰岛素信号调控翻译过程 mTOR主要通过磷酸化其下游靶蛋白40s核糖体S6蛋白激酶 pT0ribosomalproteinS6kinases p70S6K 比如S6KI及真核启动因子4E结合蛋白l eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein1 4EBPl 来调节下游蛋白翻译 4EBPl与真核转录启动因子4E eukaryotictranslationinitiationfactor 4E eIF4E 结合并抑制其活性 进而抑制依赖eIF4E转录的起动及蛋白质的表达 当mTOR磷酸化4EBPl后 可使其激活 活化的4EBPl与eIF4E分离 于是解除了对转录的抑制作用 活化的S6KI可磷酸化细胞底物 如40S核糖体蛋白S6 p70S6 等 从而促进真核细胞翻译延长因子 2 eEF2 polyA结合蛋白等蛋白质翻译及表达 17 三 胰岛素信号调控翻译过程 18 目录 19 1 药物降糖活性酶分子水平筛选 四 糖尿病的其他作用机制 20 2 内质网应激ER Stress 四 糖尿病的其他作用机制 ERS参与了外周组织胰岛素抵抗及 细胞凋亡 从而介导了糖尿病的发生 发展 因此对于过高