米氮平与抑郁症(da).ppt

康多宁 米氮平 与抑郁症 康宝集团康宝精英管理学院聂海洋20120508 抑郁症是全球性公共卫生问题 抑郁症是一种严重而又令人痛苦的疾病 其终身患病率约为11 在发达国家疾病负担中列居第二 高复发率 70 80 高患病率 3 6 高致残率 25 高自杀率 10 15 疾病负担重 占DALY4 2 低就诊率 20 50 低识别率 20 低治疗率 仅为5 现状 抑郁症概况 目前全球约有3 4亿人患抑郁症 抑郁症现已成为世界第二大疾病 我们生存的地球平均每隔40秒钟即有一人自杀 其中70 的人是因为抑郁症 全世界每年 抑郁症 自杀成功者达100万人 我国则接近20万人 我国抑郁症患者总数最保守估计也有8900万人 发病率同其它国家 抗抑郁药市场规模不到50亿人民币 每年增加30 以上 发展潜力巨大 抑郁的临床表现与精神病理 抑郁情绪 思考 行为抑郁 焦虑情绪 躯体症状 焦虑性抑郁 抑郁型抑郁 情感性精神病抑郁症 隐匿抑郁症 P Kielbolz NA 5 HT DA 褪黑素 影响抑郁症发生的神经递质主要有NE 5 HT DA及褪黑素 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体 而5 羟色胺是褪黑素合成的前体 影响NA的抗抑郁药物有 马普替林 瑞波西汀 影响5 HT的抗抑郁药物有 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明以及西酞普兰 褪黑素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激素 新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂 既影响NA又影响5 HT的抗抑郁药物有 米氮平 舍曲林 万拉法辛等 多巴胺 DA 什么是抑郁症 抑郁 Depression 指情绪低落 内心沉重感 忧虑沮丧 悲观失望 生活乏味 自我感觉不良 甚而有生不如死之感 疲倦乏力 无精打采 医学术语的 抑郁 指的是以心境低落为主的精神状态 抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神障碍 可伴有思维和行为改变 为发作性病程 可反复发作 如仅心境持续性低落为单相 如心境持续性低落和情感高涨 躁狂 交替发作为双相 预后一般良好 抑郁症目前已成为一种危害人类心身健康的重要疾病 具有高患病率 高复发率 高自杀率的危险 同时却又是低识别率 低诊治率的疾病 抑郁心境 情绪 为抑郁症常见症状和核心症状 患者常常以哀愁 寡欢 压抑 郁闷 沮丧 绝望 忧郁 心情沉重等词组来描述其抑郁心境 有时患者感到很难描述 谓之为 说不出的难受 什么是抑郁症 抑郁症病因 郁症的诊断标准 CCMD 3 以情绪低落为主征 持续至少2周 且社会功能受损 给本人造成痛苦或不良后果 排除其他躯体或精神疾病 伴有下列症状中的4项 1 对日常生活的兴趣下降或缺乏 2 精力明显减退 无明显原因的持续的疲乏感 3 精神运动型迟滞或激越 4 自我评价过低 或自责 或有内疚感 甚至出现罪恶妄想 5 思维困难 或自觉思考能力显著下降 6 反复出现死亡的念头 或有自杀行为 7 失眠 或早醒 或睡眠过多 8 食欲不振 或体重明显减轻 9 性欲明显减退 Hamilton抑郁症测量表 抑郁症的流行病学 近20年内 国外研究趋于一致的看法为 在内 外科病房中约1 4 1 3的病人伴有抑郁或其他心理障碍 且有相当高比例的病人未被临床医师认知 Feldman等应用定式精神检查在382例内科病人中发现14 6 的人伴有情感障碍 其中大部分为抑郁和焦虑症状 而一项老年病人调查中发现 8 患有重症抑郁 22 为心境恶劣 6 为非典型抑郁 抑郁症的流行病学 Moffic和Paykel报道一所医院的150例内科住院病人 住院1周内24 的病人有明显的抑郁表现 且在住院期间再上升5 其中53 的抑郁病人内科医生认为没有精神异常 只有14 的病人被认为有抑郁 但接受抗抑郁治疗者仅9 65 的抑郁病人其抑郁是躯体疾病的后果 21 的病人抑郁是发生在躯体疾病之前 即生活事件的应激导致 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 吗氯贝胺三环类抗抑郁药 TCAs 阿米替林四环类抗抑郁药 马普替林 米安舍林选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 五朵金花 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明和西酞普兰 艾司西酞普兰选择性NE再摄取抑制剂 NRI 马普替林 瑞波西汀5 HT及NE再摄取抑制剂 SNRIs 文拉法新 度洛西汀 米那普伦NE能和特异性5 HT能抗抑郁药 NaSSAs 米氮平褪黑素能抗抑郁药 阿戈美他汀选择性5 HT再摄取抑制剂和5 HT1受体激动剂 维拉唑酮 抗抑郁药物的发展 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 三环类抗抑郁药 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 5 羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRIs 维拉唑酮 TCAs 去甲肾上腺素能和特异性5 羟色胺能抗抑郁药 NaSSAs 阿戈美他汀 米氮平生产厂家 米氮平治疗抑郁症药理作用 米氮平通过对NA能和5 HT能神经系统传导的双重提升达到其抗抑郁的活性 在NA能神经系统 米氮平通过阻断突触前膜去甲肾上腺素 2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA释放 从而提升了NA能神经系统的传导 在5 HT能神经系统 一方面 NA释放的增加能刺激5 HT能神经元胞体上兴奋性的 1 肾上腺素受体 使5 HT能神经元放电增加 从而5 HT释放增加 另一方面 米氮平同时抑制5 HT能神经元末梢的去甲肾上腺素 2异受体 米氮平作用 2异受体 促进5 HT释放增加 两者都提升5 HT能神经系统的传导 ComanJM Mirtazaping clinicaloverview JClinPsychiatry 1999 60Suppl17 9 13 米氮平治疗抑郁症药理作用 突触后5 HT受体有3种不同亚型 米氮平对5 HT1受体有着低亲和性 但能高亲和力拮抗5 HT2和5 HT3受体及组胺H1受体 这就阻止了5 HT神经元的过度兴奋 起到的镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用 而米氮平对5 HT2的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的作用 预防激越 坐立不安和性功能障碍 对5 HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体 有镇静作用 嗜睡 食欲增加 大剂量米氮平时 去甲肾上腺素能神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用 嗜睡 食欲增加的副作用消失 ComanJM Mirtazaping clinicaloverview JClinPsychiatry 1999 60Suppl17 9 13 神经细胞的结构与功能 NaSSA 米氮平 阻断 2自受体能够增强NE神经元的放电频率 firingrate 和NE的释放 而不存在效应的延迟 NE释放刺激 1异受体 增加5 HT能神经元放电频率 从而增加5 HT释放 WestenbergHG JClinPsychiatry1999 60Suppl17 4 8OstacherMJ etal ExpertRevNeurother 2003 3 4 425 33 同时米氮平阻断末梢区域的 2异受体 阻止了NE通过 2异受体对5 HT释放的抑制作用 20 米氮平以其特有的分子结构 使其具有与众不同的双重作用 NA 抗抑郁疗效5 HT1 抗焦虑疗效 抗抑郁疗效 5 HT2阻断 抗焦虑疗效 改善睡眠 预防激越 坐立不安 性功能障碍 5 HT3阻断 预防恶心 呕吐 米氮平左旋阻断异质受体 混旋即能阻断自体受体又能阻断异质受体 NaSSA与SSRIs SNRI NRI的药理学比较 兴奋或阻断5 HT受体不同亚型的可能临床效应 1 JClinPsychiatry 1999 60Suppl17 9 13 2 CNSDrugRev 2001Fall 7 3 249 64 3 Therapie 2005Sep Oct 60 5 441 60 4 CNSDrugRev 2001Fall 7 3 249 64 5 JAffectDisord 1998Dec 51 3 267 85 6 SupportCareCancer 2001Sep 9 6 469 70 7 Pharmacology47 2 181 202 8 PolJPharmacol 1999Nov Dec 51 6 463 9 9 MethodsFindExpClinPharmacol 1997Jan Feb 19 1 43 6 10 JAffectDisord 1998Dec 51 3 267 85 11 AmericanJournalofPsychiatry 2006 163 9 1531 41 12 JClinPsychopharmacol 2008Feb 28 1 107 8 13 CanJPsychiatry 2004Oct 49 10 707 米氮平的疗效 疗效更强 米氮平阻断突触前NE神经元的a2自受体和突触前5 HT神经元的a2异受体 同时增加NE及5 HT的释放 起效更快 米氮平通过NE的释放刺激5 HT神经元的兴奋性a1肾上腺素受体 迅速增强5 HT神经元的放电和传导 无延迟 2010年APA 抑郁症治疗实践指南 推荐米氮平 SSRIs SNRIs为急性期治疗的优选药物 最新版中国 抑郁障碍防治指南 推荐 米氮平适用于各种抑郁障碍 尤其适用于重度抑郁和明显焦虑 激越及失眠的抑郁患者 米氮平药动学 吸收 1 8 0 7小时米氮平剂量与疗效的关系为 15 75mg分布 约85 与血浆蛋白结合代谢 主要肝脏代谢 生物转化为去甲基化和羟基化反应 随后是葡糖甘酸结合反应 消除与清除 米氮平的代谢产物主要通过尿液 75 和粪便 15 排除体外 服药后3 4天可清除90 100 半衰期20 40hr 男女分别为 26hr和37hr 米氮平抗抑郁疗效强2009年LANCET发表了最新的荟萃分析 纳入了1991年 2007年11月30日间的117项随机对照试验 包括25928例受试者评估12种新型抗抑郁药物作为成人单相重度抑郁症急性期单药治疗的疗效主要研究终点 治疗反应率和停药率 注 12中抗抑郁药 丁氨苯丙酮 西酞普兰 度洛西汀 艾司西酞普兰 氟西汀 氟伏沙明 米那普仑 米氮平 帕罗西汀 瑞波西汀 舍曲林和文拉法辛急性期治疗 定义为8周 6 12周 治疗 CiprianiA FurukawaTA SalantiG etal Lancet 2009 373 9665 746 58 结果评定 急性期治疗定义为8周 6 12周 治疗治疗结束对治疗有效性和依从性进行评估主要研究终点 治疗反应率和停药率反应率 反映疗效治疗8周结束 HDRS评分或MADRS评分较基线期降低至少50 或的CGI评分获得很大改善患者比例 停药率 反映治疗依从性在前8周治疗期间停药的患者比例 当研究对3个评定量表都进行了评定时 我们对HDRS的结果进行分析 Lancet2009 373 746 58 荟萃分析 直接对照米氮平疗效优于其他常用抗抑郁药 其中瑞波西汀疗效低于该分析中其他11种抗抑郁药 CiprianiA FurukawaTA SalantiG etal Lancet 2009 373 9665 746 58 荟萃分析 间接对照米氮平的疗效优于参照药物氟西汀 米氮平 艾司西酞普兰 文拉法辛和舍曲林的疗效优于氟西汀 参照药物 P 0 05 疗效比较中 OR 1 倾向于氟西汀 依从性比较中 OR 1 倾向于氟西汀 CiprianiA FurukawaTA SalantiG etal Lancet 2009 373 9665 746 58 疗效比较显示最好的为 米氮平 艾司西酞普兰 文拉法辛和舍曲林 其中米氮平最好治疗依从性显示最好的为 艾司西酞普兰 舍曲林 西酞普兰 丁氨苯丙酮最好 米氮平也较好 米氮平治疗抑郁 疗效最好 且治疗依从性较高 米氮平缓解焦虑症状 同样强效 WorldJBiolPsych2004 5Suppl 1 93 0 10 20 30 40 50 60 1 2 4 6 周 患者百分比 米氮平 n 1263 SSRIs n 1269 P 0 05 P 0 001 HAMD17因子I 焦虑 躯体症状 减分率 50 ITT LOCF 米氮平替换治疗可有效治疗SSRIs治疗无效的抑郁患者 FavaM DunnerDL GreistJH etal JClinPsychiatry 2001 62 6 413 20 联合使用米氮平可显著改善难治性抑郁患者的症状 23 7 7 5 10 9 13 3 0 5 10 15 20 25 基线 第2周 第4周 第6周 HAM D 17评分 原抗抑郁治疗 米氮平 15 30mg 天 n 32 与基线比较 P 0 0001 AydemirO etal EuropeanNeuropsychopharmacology 2005 15 suppl3 401 402 米氮平迅速改善抑郁症状 优于SSRIs 荟萃分析纳入了4项大型 双盲对照研究 评估SSRIs 氟西汀 帕罗西汀和西酞普兰 与米氮平在治疗早期的起效速度 ThompsonC HumPsychopharmacol 2002Jun 17Suppl1 S27 32 米氮平快速改善抑郁症状 优于文拉法辛 OttoBenkert etal JClinPsychopharmacol2006 26 75 78 P 0 006 米氮平有效改善失眠症状 不同类别的抗抑郁药对睡眠的作用完全不同 SSRIs刺激5 HT2受体 因此引起失眠和睡眠障碍米氮平能阻断5 HT2受体 通过提升NREM第3 4期 REM潜伏期和睡眠效率 显著改善总体睡眠结构 NREM 非快动眼睡眠 REM 快动眼睡眠 米氮平对比氟西汀 对睡眠的改善 实验设计以观察睡眠的连续性 符合DSM IV标准的19例抑郁症患者 18 75岁 21项HAMD量表总分 18以及三个睡眠子项得分 4 随机 双盲 8周对照试验 米氮平 15 45mg 氟西汀 20 40mg 多导睡眠仪分别记录于基线时的连续2晚 治疗的第1 2和8周 单个晚上 WinokurA etal JournalofClinicalPsychiatry2003 64 1224 1229 米氮平对比氟西汀 对睡眠的改善 睡眠潜伏期 多导睡眠图 米氮平与氟西汀比较 P 0 05 WinokurA etal JournalofClinicalPsychiatry2003 64 1224 1229 米氮平对比氟西汀 对睡眠的改善 总体睡眠时间 多导睡眠图 WinokurA etal JournalofClinicalPsychiatry2003 64 1224 1229 米氮平与氟西汀比较 P 0 05 米氮平引起的镇静 最常见的副作用抗组胺作用首次给药即可出现属一过性 迅速消失特异性剂量反应警觉性迅速反弹 Radhakishunetal 2000 米氮平 适应症 适用于各种抑郁症 尤其适用于重度抑郁和明显焦虑 激越及失眠的抑郁症患者对症状如快感缺乏 精神运动性抑制 睡眠欠佳 早醒 以及体重减轻均有疗效也用于对事物丧失兴趣 自杀念头以及情绪波动等对老年性抑郁焦虑症 卒中后抑郁症 围经期抑郁症 产后抑郁症 肿瘤后抑郁症 惊恐障碍 社交恐惧症 心境恶劣 短暂发作性抑郁症 广泛性焦虑障碍 创伤后应激障碍 季节性情感障碍等都有很好疗效 抑郁症的用药选择 关于性功能 抗抑郁药与许多性障碍有关 如性欲减退 性唤起和性高潮障碍 并可引起性交疼痛 Ellison采用开放设计 6例男性和5例女性均因SSRI所致性功能障碍而停药 患者为中度抑郁 抑郁量表 17HAMD 基线分在19 24之间 在SSRI用药前无一例出现过任何性功能障碍 改用米氮平 30 45毫克 日 治疗6周后 17项HAMD单项分在5 9之间 提示抑郁症状有显著改善 无一例患者报告任何性功能障碍 其它不良事件均属轻微和一过性 2例嗜睡 1例体重增加 总之 对于无法耐受SSRI所致性功能障碍的患者 米氮平可有效治疗不会影响性功能 BoyarskyBK GelenbergAH有过进一步的研究 结论相同 EllisonJM Antidepressantandsexualdysfunction 2002 nov 16 6 363 368KououvidisN Ameta analysisofSSRIinthetreatmentofdepression JnervousandMentaldisease 1999 182 547 551BoyarskyBK Mirtazapineandantidepressant AmericaJournalofHealth systempharmly 1999 55 1 44 49 米氮平与换药 PDD 2002 米氮平 性功能障碍发生率最低的药物 国外医学 合成药生化药制剂分册2000 21 15 临床应用 米氮平的剂量开始每天15毫克 连用4天 以后酌情增加至每天30毫克 连用10天 最大剂量每天45毫克 本药宜晚上服用 一次顿服 也可每日2次服用 首次发病服药4 6个月 再次发病服药4 6年 停药逐渐减量 时间1 5个月 米氮平的耐受性在对1500000例服用米氮平的调查显示 无人出现严重体征 胃肠道症状 肝功能损害和中性白细胞减少症 米氮平对心律和血压无不良影响 故对心脏安全性好 RooseSP Tolerabilityandpatientcompliance JClinPsychiatry 1999 60Suppl17 14 17 米氮平安全性 大部分不良反应是轻度的和暂时性的 随着时间的增加 虽然米氮平的剂量再增加 但不良反应的强度和频率会减轻 低剂量米氮平的常见不良反应为瞌睡和体重增加 这可归于米氮平的抗组胺 H1 受体的亲和力 随着米氮平的剂量增加到高剂量后不良反应的发生频率和强度减轻或逐步消失 可以推测高剂量时去甲肾上腺素覆盖了抗组胺活性 服用米氮平的患者食欲增加 但对于营养不良和体重减轻的老年患者有了额外的疗效 康多宁 米氮平片 Questions Answers 1 从生物学的角度讲 影响抑郁症发生的神经递质有哪些 它们之间关系是怎样的 影响抑郁症发生的神经递质主要有去甲肾上腺素 NE或NA 5 羟色胺 5 HT 多巴胺 DA 及褪黑素 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体 而5 羟色胺是褪黑素合成的前体 影响NA的抗抑郁药物有 马普替林 瑞波西汀 影响5 HT的抗抑郁药物有 氟西汀 百优解 帕罗西汀 赛乐特 舍曲林 左洛复 氟伏沙明 兰释 以及西酞普兰 喜普妙 褪黑素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激素 新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂 既影响NA又影响5 HT的抗抑郁药物有 米氮平 舍曲林 万拉法辛等 2 什么是抑郁症 抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神障碍 可伴有思维和行为改变 为发作性病程 可反复发作 如仅心境持续性低落为单相 如心境持续性低落和情感高涨 躁狂 交替发作为双相 预后一般良好 3 米氮平治疗抑郁症的作用机理是什么 有证据表明 抑郁发生时 去甲肾上腺素 NA 能和5 羟色胺 5 HT 能两个神经系统的神经递质 NA或5 HT 水平降低或神经传导效率下降 抗抑郁药的共同目标是增加递质水平 增加分泌和 或减少重新收 和恢复其正常传导效率 米氮平通过对NA能和5 HT能神经系统传导的双重提升达到其抗抑郁的活性 在NA能神经系统 米氮平通过阻断突触前膜去甲肾上腺素 2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA释放 从而提升了NA能神经系统的传导 在5 HT能神经系统 一方面 NA释放的增加能刺激5 HT能神经元胞体上兴奋性的 1 肾上腺素受体 使5 HT能神经元放电增加 从而5 HT释放增加 另一方面 米氮平同时作用于5 HT能神经元末梢的去甲肾上腺素 2异受体 阻断了NA对 2异受体的抑制作用 促进5 HT释放增加 两者都提升5 HT能神经系统的传导 3 米氮平治疗抑郁症的作用机理是什么 突触后5 HT受体有3种不同亚型 米氮平对5 HT1受体有着低亲和性 但能高亲和力拮抗5 HT2和5 HT3受体 这就阻止了5 HT神经元的过度兴奋 起到的镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用 而米氮平对5 HT2受体的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的作用 预防激越 坐立不安和性功能障碍 对5 HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体 有镇静作用 嗜睡 食欲增加 大剂量米氮平时 去甲肾上腺素能神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用 嗜睡 食欲增加的副作用消失 4 服用米氮平剂量是多少 一个疗程需要多长时间 米氮平的起始剂量为15mg 天 连用4天 而后增加至30mg 天 最大剂量45mg 天 首次发病 一个疗程为4 6个月 再次发病 一个疗程为3 5年 5 米氮平与其它抗抑郁药在药物作用机理上有什么区别 米氮平属于NA能和特异性5 HT能抗抑郁药物 它对NA能和5 HT能神经系统的传导具有双重提升作用 而对5 HT能神经系统的激活主要通过5 HT1受体介导 对5 HT2和5 HT3受体有特异性阻断作用 避免了由5 HT2和5 HT3受体激活而导致的不良反应 选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 只提升5 HT能神经系统的传导 对5 HT神经元突触后的3个受体5 HT1 5 HT2以及5 HT3受体都具有激活作用 5 HT2受体的激活会引起性功能障碍 激越和失眠等不良反应 5 HT3受体的激活会引起恶心 呕吐和头疼等不良反应 5 HT和NA再摄取抑制剂 SNRIs 对NA能和5 HT能神经系统的传导也都具有双重提升作用 但对5 HT神经元突触后的3个受体5 HT1 5 HT2以及5 HT3受体都具有激活作用 会产生因5 HT2和5 HT3受体激活而引起的不良反应 选择性NA再摄取抑制剂 NRI 只提升NA能神经系统的传导 6 与选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 比较 米氮平治疗抑郁症有哪些优势 选择性5 HT再摄取抑制剂只提升5 HT能神经系统的传导 而米氮平既能提升NA能神经系统的传导 又能提升5 HT能神经系统的传导 所以 米氮平的抗抑郁疗效比SSRIs类抗抑郁药起效更快 疗效更好 副作用轻 选择性5 HT再摄取抑制剂对5 HT能神经元突触后的3个受体5 HT1 5 HT2以及5 HT3受体都具有激活作用 5 HT2受体的激活会引起性功能障碍 激越 焦虑和失眠等不良反应 5 HT3受体的激活会引起恶心 呕吐和头疼等不良反应 而米氮平可以特异性阻断5 HT2和5 HT3受体 从而避免了这些不良反应的发生 耐受性较SSRIs抗抑郁药好 7 2010年美国精神病协会编著的 抑郁症治疗实践指南 推荐哪些药物为抑郁症急性期治疗的首选药物 推荐的药物有 米氮平 SSRIs以及SN