制药工艺学化药工艺PPT课件

1 第四章化学制药工艺的放大 2 一 中试放大的研究内容 中试放大 又叫中间试验 目的是验证 复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件 及研究选定的工业化生产设备结构 材质 安装和车间布置等 为正式生产提供数据 以及物质量和消耗等 3 一 中试放大的研究内容 概述 1 工艺过程 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序 条件 配料比 温度 反应时间 搅拌方式 后处理方法和精制条件等 统称为工艺条件 由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程 一个产品由若干个车间线完成生产 4 2 辅助过程 其它过程 包括动力供应 原料供应 包装 储运 三废处理等 则成为辅助过程 3 放大的概念 将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大 工艺的放大包括实验室 小量试制 中试工厂 车间 和生产车间4个步骤 一 中试放大的研究内容 5 一 中试放大的研究内容 1 实验室研究阶段 新药研究的探索阶段 目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰 找出新药苗头 任务通过实验找出科学合理的合成路线和最佳反应条件尽快完成化合物的合成 利用各种手段 确证化学结构 测定化合物的主要物理参数 了解化合物的一般性质 6 一 中试放大的研究内容 2 实验室小试 在实验室规模的条件下进行 提供足够数量的药物供临床前评价 考查工艺参数 设备与原料 转化率 收率 成本估算等 目的是为中试做技术准备 要求收率稳定 质量可靠 确定操作条件 制成品 半成品 中间品 原料等建立相应的分析方法 7 一 中试放大的研究内容 1 选择比较成熟的工艺路线合成步骤短 总产率高 设备技术条件和工艺流程简单 原材料来源充裕而且便宜 2 用工业级原料代替化学试剂找出工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法 达到优质 价廉和高产的目的 8 一 中试放大的研究内容 3 原料和溶剂的回收套用溶剂中含有的反应副产物 反应不完全的剩余原料 挥发性杂质等 4 安全生产和环境卫生去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应 提出 三废 处理方案 9 一 中试放大的研究内容 3 中试放大 把实验室小试研究确定的工艺路线与条件 放大50 100倍的中等规模 进行工艺试验 工业化生产考查 优化 包括产品质量 经济效益 劳动强度等 确定最佳操作条件 目的是为车间设计 施工安装 中间质控 制定质量要求与规程提供数据和资料 10 一 中试放大的研究内容 制定车间生产工艺 在大型设备和车间投入生产 试制若干批号后 制定出生产工艺规程 4 工业化生产阶段 11 一 中试放大的研究内容 中试放大的重要性 1 以便进一步研究在一定规模装置中操作参数和条件的变化规律 验证实验室工艺路线的可行性 并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题 2 为新药开发过程提供一定数量的样品 通常需要2 10kg数量 12 一 中试放大的研究内容 中试放大的重要性 3 确定工艺路线后 每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化 但各步最佳工艺条件 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整 13 一 中试放大的研究内容 中试放大的重要性 4 为原料药的生产报批和新药审批提供最主要的实验数据 5 为产品投产前的GMP认证打下一定的基础 14 一 中试放大的研究内容 中试放大的研究的条件 1 小试工艺收率稳定 质量可靠 2 操作条件的确定 3 产品 中间体 原料分析方法的确定 4 小试用试剂不影响收率 质量 15 一 中试放大的研究内容 中试放大的研究的条件 5 进行物料衡算及计算所需原料成本 6 三废 量的计算 7 工艺中的注意事项 安全问题提出 并有防范措施 16 一 中试放大的研究内容 中试放大研究的基本方法 中试放大的方法有 逐级经验放大法相似放大法数学模拟放大法 17 一 中试放大的研究内容 逐级经验放大法 主要凭借经验通过逐级放大 试验装置 中间装置 中型装置 大型装置 来摸索反应器的特征 是制药工艺研究和药物合成科研中的主要方法 前提条件 放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件 18 搅拌反应器构成 一 中试放大的研究内容 19 一 中试放大的研究内容 搅拌器的选型原则 搅拌反应器的放大准则 搅拌反应器放大设计的基础 20 常用的搅拌器 一 中试放大的研究内容 锥螺带 VCR 前进式 AR 最大叶片式 泛能式 叶片组合式 扭格子式 EKATO同轴 多臂行星式 真空乳化釜 新型立式搅拌 22 一 中试放大的研究内容 搅拌器的分类选型 23 一 中试放大的研究内容 搅拌器的分类选型 24 一 中试放大的研究内容 25 一 中试放大的研究内容 26 1 空心夹套 3 螺旋导流板夹套 2 半管夹套 5 内部夹套 常用的夹套 一 中试放大的研究内容 27 常用的挡板 一 中试放大的研究内容 28 常用的内冷管 一 中试放大的研究内容 29 一 中试放大的研究内容 1 几何相似放大 按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大 放大倍数是实际反应器体积的倍数 当体积放大时 反应器的高度和直径均放大 30 一 中试放大的研究内容 式中 反应器的高度 m 反应器的内径 m 下标 1 模型反应器下标 2 放大的反应器 反应器的体积 m3 若按几何相似放大法 当体积增加10倍时 生物反应器的直径和高度均放大101 3倍 31 ha 1Di 4 hb 1ha 10 1Di 40 一 中试放大的研究内容 32 体积 椭圆形封头体积 反应器的总体积 一 中试放大的研究内容 33 一 中试放大的研究内容 2 恒定等体积搅拌功率放大 是一般化学反应器的放大准则 以单位体积液体所分配的搅拌轴功率相同这一准则进行的反应器的放大 是一般机械搅拌式化学反应器的放大准则 34 一 中试放大的研究内容 根据 35 一 中试放大的研究内容 3 恒定混合时间放大 混合时间是指在反应器中加入物料 到它们被混合均匀时所需的时间 在小反应器中 比较容易混合均匀 而在大反应器中 则较为困难 36 一 中试放大的研究内容 对于几何相似的反应器 时 从上式可以得出 注意 经验放大法适用于反应器的搅拌形式 结构等反应条件相似的情况 而且放大倍数不宜过大 37 一 中试放大的研究内容 例 某厂在100L的机械搅拌反应罐中进行对氨基苯酚生产试验 所用的原料为对硝基苯酚 并获得良好的试验效果 反应液的密度 1020kg m3 现拟放大至20m3生产罐 试验罐的尺寸为 直径D 375mm 搅拌叶轮Di 125mm 高径比H D 2 4 液深HL 1 5D 4块挡板的W D 0 1 装液量为60L 使用两档圆盘六直叶涡轮搅拌器 转速n为350r min 试用P VL相等的原则进行放大计算 38 一 中试放大的研究内容 对试验罐 有 同理 对放大罐 有 根据P VL相等原则 则有 39 一 中试放大的研究内容 由题设 知 n1 350r min Di1 125mm 按照几何相似原则放大 放大罐的 Di2 0 72m 用Di1和Di2的值代入 可求得出放大罐的搅拌转速 40 一 中试放大的研究内容 41 一 中试放大的研究内容 相似放大法 根据相似理论 保持无因次准数 相似准数 相等的原则进行放大 基于对过程的了解 确定影响因素 用因次分析求得相似准数 根据相似理论的第一定律 系统相似时同一相似准数的数值相同 计算后 进行放大 42 一 中试放大的研究内容 数学模拟放大法 数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果 然后计算机模拟研究 设计 放大 一般地 先对过程进行合理简化 提出物理模型 模拟实际过程 再对物理模型进行数学描述 从而得到数学模型 最后在计算机上研究各参数的变化对过程的影响 43 一 中试放大的研究内容 中试放大的研究内容 1 生产工艺路线的复审 在中试放大阶段 只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产 但是当选定的工艺路线和工艺过程 在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时 就需要复审实验室工艺路线 修正其工艺过程 44 一 中试放大的研究内容 2 设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式 并考查是否合适 尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择 45 一 中试放大的研究内容 一般来讲 如果反应是在酸性介质中进行 就要用防酸材料的设备 如搪玻璃容器 如果是在碱性介质中反应 就得采用防碱材料的设备 如不锈钢设备 贮存浓盐酸应采用玻璃容器 贮存浓硫酸应采用铁制容器 贮存浓硝酸应采用铝制容器 46 一 中试放大的研究内容 3 搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应 其反应热效应较大 在实验室中由于物料体积较小 搅拌效率好 传热 传质的问题表现不明显 但是在中试放大时 由于搅拌效率的影响 传热 传质的问题就突出地暴露出来 47 一 中试放大的研究内容 因此 中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式 考察搅拌速度对反应规律的影响 特别是在固 液非均相反应时 要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度 48 一 中试放大的研究内容 4 反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求 应该就其中的主要的影响因素 如放热反应中的加料速度 反应罐的传热面积与传热系数 以及制冷剂等因素进行深入的试验研究 掌握它们在中试装置中的变化规律 以得到更合适的反应条件 49 例如 磺胺 5 甲氧嘧啶生产的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯是由氯乙醛缩二甲酯与甲醇钠反应制得的 ClCH2CH OCH3 2CH3OCH2CH OCH3 2实验室阶段甲醇钠浓度用20 左右 在反应罐内显示10 105Pa的压力时 反应温度才能达到为140 中试时在反应罐上安装了分馏塔 随着甲醇馏分流出 罐内甲醇钠浓度逐渐升高 同时反应生成物沸点较高 反应物可在常压下顺利加热到140 从而把原来加压条件改进为常压条件 CH3ONa 一 中试放大的研究内容 50 一 中试放大的研究内容 5 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加 因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求 特别要注意缩短工序 简化操作 主要从加料方法 物料分离和输送等方面考虑 51 一 中试放大的研究内容 6 原辅材料和中间体的质量控制 1 原辅材料 中间体的物理性质和化工参数的测定 如比热 粘度 爆炸极限等 2 原辅材料 中间体质量标准的制定 52 一 中试放大的研究内容 7 安全生产与 三废 防治措施的研究 小试时由于原料用量少 安全生产与 三废 问题不时很明显 但在中试阶段 原料用量多 安全生产与 三废 问题就会明显暴露出来 因此 在该阶段应就使用易燃 易爆和有毒物质的安全生产和劳动保护等问题进行研究 提出妥善的安全技术措施 53 一 中试放大的研究内容 8 消耗定额 原料成本 操作工时与生产周期的计算 1 成品所消耗各种物料的千克数 1 成品所消耗各种物料价值的总和 每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间 从合成的第一步反应开始到最后一步获得成品为止 生产一个批号成品所需时间的总和 54 二 物料衡算 物料衡算也反应了生产过程的实际情况和完善程度 如果对一个生产过程的物料衡算做的很完善 就表示我们对这个生产过程的了解比较深入 根据质量守恒定律 以生产过程或生产单元设备为研究对象 对其进出口处进行定量计算 称为物料衡算 55 二 物料衡算 物料衡算的理论基础 物料衡算有两种情况 针对已有的生产设备和装置 利用实际测定的数据 计算出一些不能直接测定的物料量 利用计算结果 对生产情况进行分析和判断 提出改进措施 也可用于检查原料利用率和 三废 处理情况 56 二 物料衡算 物料衡算的理论基础 为了设计一种新的设备或装置 根据设计任务 先作物料衡算 再经能量平衡求出设备或过程的热负荷 从而确定设备尺寸及整个设备流程 57 二 物料衡算 确定物料衡算的计算基准 1 以每批操作为基准 适用于间歇操作设备 标准或定型设备的物料平衡 合成药物的生产以间歇操作居多 2 以单位时间为基准 适用于连续操作设备的物料衡算 3 以每公斤产品为基准 以确定原材料的消耗定额 58 二 物料衡算 每年设备操作时间 车间设备每年正常开工生产的天数 一般以330天计算 余下的36天作为车间检修时间 对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般以300天或更少一些时间计算 270天 连续操作设备也有按每年8000 7000小时为设计计算的基础 59 二 物料衡算 物料衡算步骤 1 收集和计算所必需的基本数据 4 进行物料衡算 2 列出化学反应方程式 包括主反应和副反应 根据给定条件画出流程简图 3 选择物料计算的基准 60 二 物料衡算 物料衡算步骤 5 列出物料平衡表 输入与输出的物料衡算表 三废 排放量表 计算原辅材料消耗定额 通常按生产1kg产品计算 61 二 物料衡算 物理过程 例1拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液 已知混合液的进料流量为200kmol h 1 其中含苯0 4 摩尔分率 下同 其余为甲苯 若规定塔底釜液中苯的含量不高于0 01 塔顶馏出液中苯的回收率不低于98 5 试通过物料衡算确定塔顶馏出液 塔釜釜液的流量及组成 以摩尔流量和摩尔分率表示 62 二 物料衡算 对全塔进行总物料衡算得 a 对苯进行物料衡算得 b 由塔顶馏出液中苯的回收率得 c 联解式 a b 和 c 得 80kmol h 1 120kmol h 1 0 985 63 二 物料衡算 表1苯和甲苯精馏过程的物料平衡表 苯 0 01甲苯 0 99 64 二 物料衡算 1 收集有关计算数据 为了进行物料衡算 应根据中试放大数据或生产操作记录 收集下列各项数据 反应物的配料比 原辅材料 半成品 成品及副产品等的名称 浓度 纯度或组成等 化学过程 65 二 物料衡算 2 限制反应物在参与反应的反应物中 其中之一为有限的 以最小的化学计量存在的反应物 66 二 物料衡算 3 过量反应物该反应物超过与限制反应物反应的化学计量 反应物的过量程度 常以过量百分数表示 即 67 二 物料衡算 4 反应完全程度这是用以衡量反应是否进行完全 68 二 物料衡算 5 转化率 对某一组分来说 反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率 一般以百分率表示 69 二 物料衡算 某些化学反应过程 主要反应物经一次反应的转化率不高 甚至很低 但未反应的主要反应物经分离回收后可循环使用 此时的转化率有单程转化率和总转化率之分 单程转化率与总转化率 70 二 物料衡算 例2用苯氯化制备氯苯时 为减少副产物二氯苯的生成量 应控制氯的消耗量 已知每100mol苯与40mol氯反应 反应产物中含38mol氯苯 1mol二氯苯以及61mol未反应的苯 反应产物经分离可回收60mol的苯 损失1mol苯 试计算苯的单程转化率和总转化率 单程转化率与总转化率 71 二 物料衡算 苯的总转化率 单程转化率与总转化率 苯的单程转化率 72 二 物料衡算 6 收率 产率 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值 也以百分率表示 73 二 物料衡算 7 选择性 各种主 副产物中 主产物所占分率 74 二 物料衡算 例3 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序 测得投料没食子酸25 0kg 未反应的没食子酸2 0kg 生成三甲氧苯甲酸24 0kg 求转化率 选择性和收率 75 二 物料衡算 76 二 物料衡算 实际测得的转化率 收率和选择性等数据将作为设计工业反应器的依据 同时这些数据是评价这套生产装置效果优劣的重要指标 77 二 物料衡算 一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学反应工序组成 车间总收率为各个工序收率的乘积 8 车间总收率 78 二 物料衡算 例4 甲氧苄氨嘧啶生产中 有甲基化反应工序 甲基化反应制备三甲氧苯甲酸 Y1 83 1 SGC酯化反应工序 酯化反应制备三甲氧苯甲酸甲酯 Y2 91 0 肼化反应工序 肼化反应制备三甲氧苯甲酰肼 Y3 86 0 氧化反应工序 应用高铁氰化钾制备三甲氧苯甲醛 Y4 76 5 缩和反应工序 与甲氧丙氰缩合制备三甲氧苯甲醚苯烯氰 Y5 78 0 环合反应工序 环合反应合成三甲氧苄氨嘧啶 Y6 78 0 精制Y7 91 0 求车间总收率 79 二 物料衡算 80 二 物料衡算 例5在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸 其工艺流程如图所示 试对该过程进行物料衡算 已知每批投料量为 甲苯1000kg 纯度99 9 wt 下同 浓硫酸1100kg 纯度98 甲苯的转化率为98 生成对甲苯磺酸的选择性为82 生成邻甲苯磺酸的选择性为9 2 生成间甲苯磺酸的选择性为8 8 物料中的水约90 经连续脱水器排出 此外 为简化计算 假设原料中除纯品外都是水 且在磺化过程中无物料损失 81 二 物料衡算 解 以间歇釜式反应器为衡算范围 绘出物料衡算示意图 原料甲苯 1000kg纯度99 9 浓硫酸 1100kg纯度98 磺化液 脱水器排水 甲苯磺化釜 82 二 物料衡算 图中共有4股物料 物料衡算的目的就是确定各股物料的数量和组成 并据此编制物料平衡表 对于间歇操作过程 常以单位时间间隔 一个操作周期 内的投料量为基准进行物料衡算 83 二 物料衡算 进料 原料甲苯中的甲苯量为 1000 0 999 999kg原料甲苯中的水量为 1000 999 1kg浓硫酸中的硫酸量为 1100 0 98 1078kg浓硫酸中的水量为 1100 1078 22kg进料总量为 1000 1100 2100kg 其中含甲苯999kg 硫酸1078kg 水23kg 84 二 物料衡算 出料 反应消耗的甲苯量为 999 98 979kg未反应的甲苯量为 999 979 20kg 主反应 副反应I 副反应II 85 二 物料衡算 分子量929817218 反应生成的对甲苯磺酸量为 kg 86 二 物料衡算 反应生成的邻甲苯磺酸量为 反应生成的间甲苯磺酸量为 反应生成的水量为 kg kg kg 87 二 物料衡算 经脱水器排出的水量为 23 191 5 90 193 1kg磺化液中剩余的水量为 23 191 5 193 1 21 4kg反应消耗的硫酸量为 kg未反应的硫酸量为 1078 1042 8 35 2kg磺化液总量为 1500 8 168 4 161 1 20 35 2 21 4 1906 9kg 甲苯磺化过程的物料平衡表 89 二 物料衡算 例6在催化剂作用下 乙醇脱氢可制备乙醛 其反应方程式为已知原料为无水乙醇 纯度以100 计 流量为1000kg h 1 其转化率为95 乙醛收率为80 试对该过程进行物料衡算 90 二 物料衡算 解 以反应器为衡算范围 绘出物料衡算示意图 该过程为连续操作过程 以单位时间 即1h内的进料量为基准进行物料衡算比较方便 乙醇 1500kg纯度100 产物 乙醇催化脱氢制乙醛反应器 91 二 物料衡算 主反应方程式为 副反应方程式为 分子量46442 分子量2 46 92882 2 4 92 二 物料衡算 kg h 1 kg h 1 kg h 1 乙酸乙酯流量为 乙醛流量为 乙醇流量为 出料 93 二 物料衡算 氢气流量为 kg h 1 kg h 1 或 乙醇催化脱氢过程物料平衡表 95 二 物料衡算 例7 以每年产300t的安替比林 试作出重氮化过程 苯胺重氮化是整个生产第一个工序 的物料衡算 设自苯胺开始的总收率为58 42 重氮化过程在管道内进行 苯胺 亚硝酸钠 盐酸的浓度分别为98 95 9 30 实际投料比为 1 1 026 2 32 重氮化产物因分解及机械损失占生成量的4 96 二 物料衡算 解 根据已定的生产能力 每年以300个工作日计 则每昼夜的生产任务为1t安替比林 根据总收率推算出苯胺每天的投料量 93 2 36 5 69 140 5 58 5 2 18 纯苯胺每天的耗量 97 二 物料衡算 93 2 36 5 69 140 5 58 5 2 18 847 粗苯胺每天的耗量 根据反应式 98 二 物料衡算 实际投料量 盐酸用量 30 盐酸用量 其中 水量 过量HCl 99 二 物料衡算 NaNO2用量 粗NaNO2用量 粗NaNO2中杂质 配成27 NaNO2溶液的量 其中 水量 过量NaNO2 100 二 物料衡算 C6H5N2Cl因分解及机械损失占生成量的4 则C6H5N2Cl损失量 C6H5N2Cl实际生成量 副反应 分子量 投料量 36 5 69 47 58 5 16 6 101 二 物料衡算 剩余100 的HCl 投料 847 杂质17 3645杂质27 3771 2 水1800 苯胺亚硝酸钠水盐酸合计 物料名称 含量 9895 9 折纯量 kg 实际投入量 质量 kg 体积 m3 分子比 理论 实际 864 3672 31717417425719998 6 0 8420 3111 7174 1742 2409 248 112 11 0262 32 出料 104 三 生产工艺规程 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程 但其中必有一种是在特定条件下最为合理 最为经济又最能保证产品重量的 人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程 105 三 生产工艺规程 先进的生产工艺规程是工程技术人员 岗位工人和企业管理人员的集体创造 属于知识产权的范畴 要积极组织申报专利 以保护发明者和企业的合法利益 106 三 生产工艺规程 生产工艺规程的主要作用 1 生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件 2 生产工艺规程也是生产准备工作的依据 3 生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件 107 三 生产工艺规程 制订生产工艺规程的原始资料和基本内容 制定生产工艺规程 需要下列原始资料和包括的基本内容 1 设备一览表 岗位名称 设备名称 规格 数量 容积 性能 材质 电机容量等 108 三 生产工艺规程 制订生产工艺规程的原始资料和基本内容 2 产品介绍 叙述产品规格 药理作用等 包括 1 名称 商品名 化学名 英文名 2 化学结构式 分子式 分子量 3 性状 物化性质 4 质量标准及检验方法 鉴别方法 准确的定量分析方法 杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等 5 药理作用 毒副作用 不良反应 用途 适应症 用法 6 包装与贮存 109 三 生产工艺规程 制订生产工艺规程的原始资料和基本内容 3 化学反应过程 按化学合成或生物合成 分工序写出主反应 副反应 辅助反应 如催化剂的制备 副产物处理 回收套用等 及其反应原理 还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法 110 三 生产工艺规程 制订生产工艺规程的原始资料和基本内容 4 生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心 用图解形式把冷却 加热 过滤 蒸馏