类风湿关节炎及其治疗.ppt

类风湿关节炎及其治疗 聂小燕2012 12 20北京大学药学院临床药学系82801701 236 自身免疫病 主要内容 类风湿关节炎的临床基础类风湿关节炎的治疗 类风湿关节炎的常用治疗药物类风湿关节炎的药物治疗 类风湿关节炎的临床基础 流行病学与疾病特点病因与发病机制临床表现实验室检查和辅助检查诊断标准 严重危害人类健康的 5D 典型代表 残疾 Disability痛苦 Discomfort死亡 Death经济损失 Dollarlost药物中毒 Drugtoxicity 类风湿关节炎 Rheumatoidarthritis RA是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病发病率22 60 10万 可发生于任何年龄 发病高峰在30 50岁 女性多发 类风湿关节炎 疾病特点 1 潜在多关节变形侵犯多个关节 常以手足小关节起病呈对称性2 广泛的关节外表现 病因与发病机制 抗原驱动 T细胞介导及遗传相关的自身免疫病中心环节 感染因素和自身免疫反应感染因素 最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌 借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同奇异变形杆菌 菌体表面抗原与HLA DR4及 型胶原 1链有相同序列EB病毒 细小病毒 其他 巨细胞病毒 肝炎病毒 病因与发病机制 易感性因素 遗传性HLA DQ内分泌因素环境因素寒冷 潮湿 疲劳 外伤 吸烟 精神刺激 临床表现 全身表现 疲乏 无力 低热 纳差 体重减轻 四肢麻木 手指发凉 贫血等症状 临床表现 关节表现1 疼痛及压痛 持续性和对称性2 肿胀3 晨僵4 关节畸形5 骨质疏松 类风湿关节炎的关节受累的分布 临床表现 晨僵 是反映全身炎症严重程度的指标休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者 侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱位畸形 典型的指间关节屈曲呈 钮扣花 样 类风湿关节炎晚期的关节畸形 手纽扣花样畸形 近端指间关节屈曲 远端指间关节过伸 类风湿关节炎晚期的关节畸形 天鹅颈样畸形 远端指间关节屈曲 近端指间关节过伸 临床表现 关节外病变 1 类风湿结节2 血管炎 重症RA患者3 心脏损害 胸膜和肺损害4 肾损害5 神经系统损害6 淋巴结病7 其他 类风湿结节 实验室检查和辅助检查 1 血清及细胞学检查2 滑液3 影像学检查4 关节镜及针刺活检 1 血清及细胞学检查 特异性抗体 类风湿因子RF 抗核周因子 抗角蛋白抗体 抗瓜氨酸合成蛋白抗体 ACPA抗体 RA33抗体RF阳性者多伴关节外表现HLA DR急性时相反应物 C 反应蛋白 血沉血液学改变 贫血 病情活动时可有血小板升高 2 滑液 多呈炎性特点早期患者滑液内单个核细胞占多数补体C3水平多下降滑液内可测出RF 免疫复合物等 3 影像学检查 X线 典型 关节肿胀 关节面模糊 毛糙关节周围的骨质疏松晚期 关节间隙变窄 普遍性骨质疏松CT 分辨关节间隙能力优MRI 对早期发现关节破坏很有帮助发病4个月即可通过MRI发现关节破坏的迹象 4 关节镜及针刺活检 关节镜 微创手术 对诊断和治疗均有价值针刺活检 用于诊断 诊断标准 RA诊断标准 ARA 1987 1 晨僵至少1h 持续 6w 2 3个或以上关节肿痛 持续 6w 3 腕 掌指关节或近端指间关节肿 持续 6w 4 对称性关节炎 持续 6w 5 皮下结节6 类风湿因子阳性7 手X线平片改变具备以上4条或以上者可确诊为RA 2010年ACR EULAR关于RA新的分类标准 类风湿关节炎的治疗 1 一般治疗2 药物治疗3 免疫净化4 干细胞移植5 外科治疗正规内科治疗无效严重关节功能障碍 一般治疗 功能锻炼 促进关节功能恢复 心理治疗 肿胀明显者注意休息关节制动 风湿关节炎常用治疗药物 治疗药物 非甾体抗炎药缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂糖皮质激素植物药 非甾体抗炎药NSAIDs Non steroidanti inflammatorydrugs传统一线抗风湿药抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用抗炎 止痛 消肿 退热起效快 能在短时间内缓解症状 不能阻止疾病的发展 NSAIDs 主要药物 常用的NSAIDS 扶他林 萘普生 布洛芬倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮 瑞力芬 尼美舒利 依托度酸选择性COX2抑制剂 西乐葆 Celecoxib 塞来昔布 依托考昔 Etoricoxib NSAIDs药物的选择 基于以下因素选择 不良反应费用服药是否方便 作用持续时间 根据不良反应选择药物 不同药物耐受性因人而异服用最大剂量1 2周后判断疗效效果不佳可换另一种NSAIDs药物避免口服两种以上的NSAIDs 根据不良反应选择药物 对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者 小剂量泼尼松代替NSAIDs用高选择性的COX 2抑制剂使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗 根据服用方法 持续时间选择药物 短效类 阿司匹林 布洛芬 吲哚美辛中效类 酮洛芬 双氯芬酸 萘普生 塞来昔布长效类 萘丁美酮 美洛昔康 缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂又叫慢作用药Slow actingantirheumaticdrugsSAARDs 类风湿关节炎的病程发展 严重性 0 病程 年 5 10 15 20 25 30 炎症残疾放射线 KirwanJR JRheumatol 1999 26 720 725 缓解病情抗风湿药DMARDs Diseasemodifyingantirheumaticdrugs传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢 用药1 6月后才出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用 应密切观察 定期进行实验室检查 常用DMARDs药物 柳氮磺吡啶抗虐药 氯喹 羟氯喹金制剂青霉胺细胞毒药物 甲氨蝶呤 来氟米特 硫唑嘌呤 环磷酰胺 笨丁酸氮芥其他 米诺环素新型治疗药物 环孢素 霉酚酸酯 生物制剂 柳氮磺吡啶 sulfasalazine SSZ舒腹捷 长建宁 维柳芬口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物 较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成 柳氮磺吡啶SSZ 减轻关节局部炎症和晨僵 使血沉和C反应蛋白下降 减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗 逐渐递增至2 3g d第1周0 5 1g d 分2次口服用药后1 3月可起效 柳氮磺吡啶SSZ 常见 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻中枢神经系统 头痛 抑郁少见 造血系统损害治疗头3个月监测血常规 2W 以后每月复查皮疹 肝损害不良反应 通常耐受性良好 抗疟药antimalarials 氯喹和羟氯喹 HCQ 抑制抗原加工和呈递 致炎症部位CD4 下调 抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛 肿胀 减轻关节的组织结构损伤适用于RA早期或非活动期 氯喹和羟氯喹 口服吸收迅速 服药3 4月达到稳态血药浓度半衰期 羟氯喹40d 氯喹5 69d主要从肾脏排除尿液酸化时可增加排泄率 4 氨基喹啉类 氯喹和羟氯喹 氯喹疗效稍优于羟氯喹羟氯喹副作用小 1 3 起效较慢 治疗2 4月后见效用法 小剂量开始 1 2周增至足量 氯喹和羟氯喹不良反应 常见 胃肠道反应 恶心 呕吐皮疹眼部损害蓄积毒性角膜蓄积 50 视网膜病变 高剂量 长期服用 服药期间至少每6个月做1次眼底检查加用促排泄药 氯化铵 大量维生素C等 金制剂goldcompounds 疗效肯定 机制不明抑制免疫球蛋白的生成 抑制抗原诱导的炎症反应对早期RA疗效较好 抑制或缓解RA病程对活动期也有较好的疗效 金制剂goldcompounds 水溶性注射剂 硫代苹果酸金钠硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂 金诺芬 瑞得 起效缓慢 注射金3 6个月出现疗效口服金4 6个月出现疗效 金制剂goldcompounds 注射剂 不良反应多 35 患者因ADR而停药 最常见 皮疹 口炎严重 肾毒性 肾小球肾炎 血液系统毒性肝损害 结肠炎肺损害 神经毒性每2 4周检查血尿常规每1 2月检查一次肝功能 金制剂goldcompounds 口服制剂 不良反应较注射剂少最常见 剂量相关的稀便 腹泻其他 皮疹 口炎造血系统毒性 肝肾损害肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂 青霉胺 D penicillamine DPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚 使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化 抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状 对关节外表现也有较好疗效 青霉胺DPA 金属离子螯合剂口服吸收迅速 吸收受食物影响游离青霉胺T1 20 6h 结合青霉胺T1 240h起效晚 停药后药效维持时间长 青霉胺DPA 不良反应 较多恶心 呕吐皮疹 皮肤瘙痒口腔溃疡味觉丧失 感觉金属异味肾损害造血系统损害服药开始6月内 每月2次血尿常规 以后每月1次 每1 3月检查肝功能老年患者慎用 肾功能不全者禁用 甲氨蝶呤methotrexate MTX 二氢叶酸还原酶抑制剂 抑制细胞增殖和复制国内外治疗RA的首选药物之一改善临床指标 延缓受累关节的骨侵蚀进展 甲氨蝶呤MTX 口服吸收影响因素多 空腹服药吸收后主要经肾脏排泄血中MTX消失 在滑膜腔内 骨中仍有高浓度的MTX起效相对较快 用药3 8周后起效 6个月后达最大疗效 甲氨蝶呤MTX的安全性 不良反应 肝转氨酶增高恶心 呕吐 口炎 腹泻少见 可逆性骨髓抑制 肺炎 脱发 畸胎定期监测血常规和肝肾功能小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全 来氟米特leflunomide LEF 爱若华抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶 DHODH 和酪氨酸激酶活性 抑制嘧啶通路 干扰DNA合成口服吸收后转化为活性代谢物A771726 半衰期11 16天 来氟米特 MTX的补充治疗不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时 来氟米特可作为MTX的替代单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特 来氟米特 主要不良反应 胃肠道反应 恶心 腹泻体重减轻过敏反应短暂性肝转氨酶升高可逆性脱发少见 血象改变剂量增加 疗效和副作用均增加 硫唑嘌呤 抑制嘌呤的代谢 抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂 环磷酰胺相似用法 1 0mg kd d 逐渐加量至2 0 2 5mg kd d用药2 3个月起效 最大疗效需用药6个月以上毒副作用大 环磷酰胺CTX 笨丁酸氮芥 烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性RA患者有效严重的毒性作用 病情恶化 感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者如 类风湿脉管炎RA患者 米诺环素 抑制基质金属蛋白酶的合成和活性 金属蛋白酶参与RA的软骨降解轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成治疗RA的辅助药物100MG Bid不良反应 胃肠道反应 眩晕 光敏感较少 肝毒性 狼疮样综合症 新型治疗药物 免疫抑制剂 环孢素霉酚酸酯生物制剂 TNF 抑制剂IL 1受体拮抗剂 免疫抑制剂 环孢素 改善RA症状 延缓关节软骨和骨质破坏的进程不作为RA常规治疗用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例 免疫抑制剂 霉酚酸酯 抗代谢药物降低RA患者的RF滴度 关节肿胀和疼痛程度临床试验研究证明可用于RA的治疗 生物制剂 全新的治疗RA途径抑制TNF 和IL 1主要药物 可溶性TNF受体 依那西普Etanercept抗TNF 抗体 英夫利昔单抗Infliximab阿达木单抗AdalimumabIL 1受体拮抗剂 IL 1RaAnakinra Kineret 生物制剂 依那西普Etanercept 依那西普Etanercept 益塞普重组人TNF受体P75 IgG1Fc融合蛋白 有更好的耐受性和非免疫原性可竞争性结合TNF 可中和TNF 的体内活性 也可与淋巴毒素 结合而抗炎目前疗效最为肯定的生物制剂 生物制剂 依那西普Etanercept 推荐方法 0 4mg kg 最大25mg 每周2次 皮下注射单独使用能有效控制病情与MTX相比 疗效相当 但病情改善更迅速 头4个月内有更多的病人达ACR20 ACR50和ACR70 副作用较少Etanercept MTX治疗RA病人的研究 不仅安全 而且比单用疗效更好 ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20 的改善及下列5项中至少3项有20 的改善 休息痛 日常生活能力 医生评价 病人评价 血沉或C反应蛋白 生物制剂 英夫利昔单抗Infliximab 英夫利昔单抗Infliximab 类克人 鼠嵌合单抗 仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区可变区部分及细胞膜上的TNF 结合 阻断炎症反应推荐用法 静脉给药 初始剂量为3mg kg 然后第2和6周给药 3 5mg kg 以后每 周给药 次 只有部分疗效者可增量至10mg kg或间隔缩短到每4周1次 生物制剂 英夫利昔单抗Infliximab 联合甲氨蝶呤使用 降低产生人抗嵌和体抗体Infliximab MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效北美洲和欧洲进行的Infliximab MTX联合治疗的多中心临床试验提示对晚期RA有效 生物制剂 阿达木单抗Adalimumab 抗人TNF人源化单克隆抗体 人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物可特异性地与TNF 结合 并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用 还对由TNF诱导或调节的生物应答起调控作用 使造成白细胞位移的粘连分子水平发升改变推荐用法 24mg m2 每2周1次 皮下注射 D Tocilizumab p38丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 脾酪氨酸激酶 Syk Janus激酶 JAK 的抑制剂 口服的生物制剂 新型生物制剂 缓解病情抗风湿药小结 药物起效 月 剂量给药途径不良反应 柳氮磺吡啶 1 3 0 5 1 0gBid Tid 皮疹 胃肠不耐受 偶骨髓抑制 口服 来氟米特 1 3 10 20mgQd 腹泻 瘙痒 转氨酶升高 脱发 皮疹 口服 羟氯喹 2 4 0 2gBid 头晕 头痛 皮疹 视网膜毒性 心肌损害 口服 甲氨蝶呤 1 2 7 5 20mgQw 胃肠道症状 口腔炎 皮疹 脱发 骨髓抑制 肝毒性 肺间质变 口服肌注静注 缓解病情抗风湿药小结 金诺芬 4 6 3mgQd Bid 腹泻常见口腔炎 皮疹 骨髓抑制 血小板减少 蛋白尿 硫唑嘌呤 2 3 50 150mgQd 骨髓抑制 肝毒性 发热 胃肠道症状 肝功异常 青霉胺 3 6 250 750mgQd 皮疹 口腔炎 味觉障碍 蛋白尿 骨髓抑制 口服 口服 口服 药物起效 月 剂量给药途径不良反应 缓解病情抗风湿药小结 Etanercept数天 12周25mg 2 周Infliximab MTX数天 4周 3 10mg1 4 8周米诺环素1 3月100mg2 日环孢素A2 4月2 5 4mg kg d 药物起效维持剂量 DMARDs药物选择 轻至中度病情者 病程早期 病情低度多动 不伴有不良预后因素 首选 HCQ SSZHCQ不需要实验室监测 眼底检查 SSZ定期血象检查1 6月内出现明显疗效 否则更换治疗方案MTX可作为首选DMARDs特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者 DMARDs药物选择 重度病情者 病情活动且伴有不良预后因素 初始治疗 MTX或来氟米特或联合治疗抗体治疗难治性 顽固性 联合DMARDs 抗体制剂CsA 糖皮质激素 传统三线治疗药物抗炎 免疫抑制作用治疗 双刃剑 用法得当可有效减轻炎症 缓解病情否则引起明显不良反应 滥用 不用 糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识 可靠 有效和迅速的药物 缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用 病程 2年小剂量使用 2 5 10mg d掌握适应症 糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识 JointBoneSpine 2010 JointBoneSpine 2010 激素在RA治疗中地位 糖皮质激素用法 口服小剂量治疗关节腔内注射大剂量静脉冲击 小剂量糖皮质激素治疗 用法 相当于泼尼松2 5 10mg d当症状得到稳定控制后开始减量缓慢减量显著减轻关节肿胀和压痛改善患者精神状态长期口服小剂量糖皮质剂量可延缓RA的骨质损害进展速度 关节腔内注射糖皮质激素治疗 滑膜炎症状较重 受累关节少 糖皮质激素全身治疗有禁忌的患者关节腔内注射长效糖皮质激素注射剂量根据关节大小而定4w 负重关节至少8 12周 大剂量静脉冲击 降低滑液中多形核细胞 淋巴细胞 免疫复合物和C反应蛋白水平重症RA患者需要得到迅速控制时甲泼尼龙静脉冲击 1g d 3可使病情缓解3 76周无长期疗效 不延缓病情 糖皮质激素治疗的不良反应 针对长期口服糖皮质激素 常见不良反应严重不良反应 免疫抑制水钠潴留惊厥 低血压 心律失常消化性溃疡或穿孔等特别注意 骨质疏松 植物药 常用药物 雷公藤白芍总苷正清风痛宁对缓解关节肿痛 晨僵有较好作用长期缓解病变的作用尚待进一步研究 类风湿关节炎的药物治疗 RA治疗目标 防止和控制关节破坏阻止功能丧失减少疼痛 治疗策略 传统 金字塔 治疗策略一线药物 二线药物 三线药物联合疗法策略 传统金字塔途径 代表病情恶化 传统 金字塔 途径 基于 RA是一种缓慢进展的良性疾病而不构成生命威胁 假说问题 1 多数RA并不是良性疾病2 NSAID具有明显的毒副作用3 DMARD的毒性并没有想象的那样大4 金字塔途径对疾病进展中的关节功能 临床和放射学表现影响不大AmericanCollegeofRheumatologySubcommitteeonRheumatoidArthrittisGuidelines Guidelinesforthemanagementofrheumatoidarthritis ArthritisRheum2002 46 328 传统 金字塔 途径 5 病理生理研究结果显示 类风湿性关节炎在病初18个月或2年内进展最为明显特别是RF阳性的患者 金字塔方案往往使活动期或进展期患者失去早期治疗的机会 关节损伤发生率增高 目前治疗原则 1 早期治疗早期应用 慢作用抗风湿药SAARD 缓解病情抗风湿药DMARDs2 联合治疗重症患者联合应用两种以上药物 目前治疗原则 3 治疗方案个体化全面评价和综合分析患者全身情况和病情 选择个体化治疗药物 治疗方案和药物剂量4 功能锻炼应用理疗 按摩 日常活动训练等 改善血液循环 使肌肉放松 关节肿 痛消退 早期治疗 缓解病情抗风湿药应用时机 晚期 发病 窗口期 致残或死亡 4 12个月出现MRI X线证据 联合治疗策略 NSAID DMARDNSAID提供迅速的抗炎和有效的镇痛DMARD抑制或延缓疾病病程RA诊断头3个月内开始使用DMARD治疗联合不同作用机制的DMARD DMARDs联合治疗 常用的联合治疗方案 M