第15章--甾体激素药物.ppt

第十五章甾体激素药物 StercoidsHormoneDrugs 第一节概述 甾体激素指含有甾体母核结构的激素类物质 包括性激素和肾上腺皮质激素 是维持生命 调节机体物质代谢 细胞发育分化 促进性器官发育 维持生殖的重要的活性物质 一 甾体化合物的结构类型与命名 纸平面上方或前方为 面 其上取代基用实线表示 纸平面下方或后方为 面 其上基团用虚线表示 5 系 5 系 甾类化合物中A B为反式稠合 5 H为 型 该类甾类化合物称为5 系 反式 A B 5 系 5 系 甾类化合物中 A B为顺式稠合 5H为 型 称为5 系 B A 顺式 结构分类和命名 可的松 Cortisone R H17 21 二羟基孕甾 4 烯 3 11 20 三酮R CH3CO17a 21 二羟基孕甾 4 烯 3 11 20 三酮21 醋酸酯 黄体酮 Progesterone 孕甾 4 烯 3 20 二酮 睾酮 Testosterone 17 羟基 雄甾 4 烯 3 酮 雌二醇 Estradiol 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 9 第二节雌激素及抗雌激素 雌激素是一种女性激素 由卵巢和胎盘产生 肾上腺皮质也产生少数雌激素 雌激素的作用 1 控制雌性性器官的发育和维持 促进阴道 子宫 输卵管和卵巢本身的发育 同时子宫内膜增生而产生月经 2 雌性副性征的发育和维持 还能促使皮下脂肪富集 体态丰满 乳腺增生 乳头 乳晕颜色变深 3 产生性欲 4 促使体内钠和水的潴留 骨中钙的沉积等 雌激素的治疗作用 雌激素主要用于治疗更年期综合征 卵巢功能不全 闭经 晚期乳腺癌 放射病和骨质疏松症等 还用作女性避孕药的配伍成分 一 甾体雌激素 雌酮1 3雌二醇雌三醇1 10 结构特点 雌甾烷母核 18 甲基 A环芳构化 17 OH 雌二醇 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇作用特点 生物活性极强 治疗剂量极小 10 8 10 10M 不宜口服 口服后在肠道和肝脏迅速代谢失活 作用时间短 17 OH氧化代谢 酚羟基弱酸性 溶于氢氧化钠溶液 不稳定 易代谢 口服无效 用途 雌激素 治疗卵巢功能不全所引起的疾病 一 炔雌醇及其醚 解决雌二醇口服问题的成功方法是在17 位引入乙炔基来稳定17 羟基 尼尔雌醇 炔雌醇 Ethinylestradiol 19 去甲 17 孕甾 1 3 5 10 三烯 20 炔 3 17 二醇 酚羟基和炔基弱酸性 溶于氢氧化钠溶液 能与硝酸银产生白色沉淀 乙炔基 作用特点 强效 是雌二醇的15 20倍 长效 可维持一月以强上 可口服 17 羟基代谢受阻 炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基 增加了C17 OH的空间位阻 使叔醇较难氧化 且17 羟基的硫酸酯结合受阻 增加了稳定性 延长了时效 所以口服有效 本品口服活性是雌二醇的10 20倍 与孕激素合用抑制排卵 可以和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药 二 雌二醇的酯 雌二醇的3和17 都有羟基 通过成酯修饰 使成为长效肌肉注射药物 当其肌注给药时 其作用可持续4周 16 雌激素的结构特征 1 雌激素的骨架特征是A环为芳香环 没有C10角甲基 2 3 位上均有一个酚羟基 在17位必须具有含氧功能团 以C17 羟基效力最强 17 二 非甾体雌激素 O H C H 3 R2 R R1 O 0 855nm 1 45nm 0 388nm 强效 R 可口服的雌激素类药物长效 R1 R2 的雌激素类药物 己烯雌酚 结构 1 反式有效 平面结构 双键氢化无效2 酚羟基酸性用途 1 同雌二醇 口服有效 活性高2 应急事后避孕药 己烯雌酚雌二醇 3 抗雌激素药物 三苯乙烯类 氯米酚 卵巢 抑制雌二醇负反馈作用 治疗不孕症 他莫昔酚 乳腺 用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬 骨骼 激动剂 治疗骨质疏松 类似己烯雌酚的反式结构 他莫昔酚 第三节雄性激素 同化激素和抗雄性激素 雄激素的作用 1 控制雄性性器官的发育和维持 包括输精管 前列腺 精囊和阴茎 促进精子的生成 2 雄性副性征的发育和维持 如胡须 阴毛和毛发的男性分布形式 出现喉结 声带变宽变长 声音由细变粗 3 同化作用 促进蛋白质的合成特别是肌肉和骨用力以及生殖器官的蛋白质合成 使骨胳粗壮 肌肉发达 21 雄激素的临床用途 用于内源性激素分泌不足的补充疗法 当睾丸功能低下时 如无睾症和隐睾症等 可用雄激素补充治疗 临床上常用雄激素类药物治疗慢性消耗性疾病及再生障碍性贫血 22 一 雄性激素 1931年 Butenandt从15吨男性尿中分离出15毫克雄素酮 但其效力太弱 无实用价值 1935年 David从雄仔牛的睾丸中提取到作用较强的内源性激素 睾丸素 睾酮 特点 天然中活性最强 但短效 口服 几乎不吸收 无效 23 一 合成雄激素 1 为增加睾酮的作用持续时间 将17 羟基酯化 脂溶性增强 使代谢缓慢 得到睾酮的长效衍生物 前药 注射一次延效2 4天 环戊丙酸注射一次维持一个月以上 2 在17 位增加一个甲基 不易代谢 可以口服 甲睾酮具有口服活性 甲睾酮 Methyltestosterone 17 羟基 17 甲基 雄甾 4 烯 3 酮 用途 1 男性缺乏睾丸素的补充疗法2 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 25 二 同化激素 2 10位无甲基的雄激素苯丙酸诺龙 19 去甲基 1 2 3位并入五元杂环的甲睾酮 同化作用是甲睾酮的30倍雄激素作用其为1 4 同化作用与母体相同雄激素作用大为降低 司坦唑醇 三 抗雄激素类药物 非那雄胺达那唑 5 还原酶抑制剂雄激素抑制剂治疗前列腺增生 27 第四节孕激素 Progestins 化学名 孕甾 4 烯 3 20 二酮结构 孕甾烷母核 10 13位甲基 17为乙基 鉴定 甲基酮与高铁离子络合 与亚硝基铁氰化钠生成紫蓝色 代谢 6 OH 16 17 氧化 3 20 二酮还原 用途 注射 用于黄体功能不足引起的先兆流产 习惯性流产 月经不调等 作用特点 活性强 短效 口服无效 肝内代谢失活 只能制成油剂供注射使用 黄体酮 孕激素药物 29 一 孕酮类孕激素 乙酰羟孕酮 注射一次 月 口服活性低 妊娠素的1 2 炔诺酮的1 100 1 长效类 17 酯类 低口服活性 30 2 强效口服类 17 酯类及B环的取代 口服 炔诺酮的20倍炔诺酮的50倍 长效口服为黄体酮的75倍注射为其50倍 在B环的6 引入双键 卤素或甲基 都使口服作用增强数十倍 肌注 20 30倍 长效 31 二 19 去甲孕酮类孕激素 口服活性为炔孕酮的5倍雄激素活性为睾酮的1 20 1944年 口服孕激素 口服活性为黄体酮的15倍雄激素活性为睾酮的1 10 性质 1 3位羰基被3 还原酶还原成OH 每日口服 2 前药17 庚酸炔诺酮 长效 一月注射一次3 能与硝酸银产生白色沉淀 炔基 用途 口服 抑制排卵作用强于孕酮用于痛经 功能性子宫出血 子宫内膜异位等 孕激素活性强 但维持妊娠作用弱 炔诺酮 17 羟基 19 去甲 17 孕甾 4 烯 20 炔 3 酮结构 17 乙炔基孕甾烷母核 19去甲3 酮 4 烯 17 羟基 20 炔 炔诺酮的合成 34 炔诺孕酮 18 甲基炔诺酮 孕二烯酮 活性是炔诺酮5 8倍炔诺孕酮的右旋体无效 左旋体活性是炔诺酮100倍 活性是左炔诺孕酮2倍 去氧孕烯 口服 活性是炔诺酮18倍 35 三 抗孕激素 孕激素拮抗剂 与孕激素竟争受体并拮抗其活性的化合物 也称抗孕激素 孕激素拮抗剂是终止早孕的重要药物 代表药米非司酮 36 米非司酮 结构类型 19 去甲 17 孕甾结构 拮抗基团为11 对二甲氨苯基 药动团为9 10 烯 17 丙炔基 口服 稳定 用途 竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体 与前列腺素类药物合用 抗早孕 37 第五节肾上腺皮质激素 1 来源 髓质分泌 儿茶酚胺肾上腺皮质合成 肾上腺皮质激素2 分类 按生理作用特点分类 盐皮质激素 主要影响水盐代谢和维持电解质平衡 本身的临床用途不确切 其代谢拮抗物作为利尿剂 糖皮质激素 主要与糖 脂肪 蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 是一类重要药物 它们或多或少还保留有影响水 盐代谢作用 使钠离子从体内排出困难发生水肿 此为其副反应 氢化可的松 活性最强 可的松 天然糖皮质激素 氢化可的松和可的松调节糖 脂肪和蛋白质的生物合成及代谢 有抗炎活性 由于糖代谢发现较早 称为糖皮质激素 这类化合物的基本结构为孕甾 4 烯 3 20 二酮 21 羟基 同时具有17 羟基和11 羟基 或11 羰基 羟基酮的鉴定 与碱性酒石酸酮反应生成橙红色沉淀 从肾上腺提出物中 分离得到47个化合物 39 皮质酮 去氢皮质酮 去氧皮质酮 17 OH 去氧皮质酮 醛固酮 盐皮质激素 盐皮质激素留钠排钾作用 具有影响体内盐水平衡 有的17 羟基 有的仅有11位含氧基团 有的两者都没有 40 糖皮质激素的发展 结构特征 氢化可的松作用特点 抗炎 抗过敏 抗休克 抗毒素等 是天然皮质激素中药理作用最强的活性成分 不良反应 长期使用易产生不良反应 如 水盐代谢紊乱 主要 诱发和加重感染或使体内潜在的病灶扩散 抗炎不抗菌 降低机体防御功能的原因 诱发精神症状等 结构改造目的 主要集中在如何将糖 盐两种活性分开 以减少副作用 41 1 1衍生物 构象由椅式变为船式 使A环变形 加强了与受体的亲和力 醋酸氢化可的松抗炎活性增大4倍 钠储留作用不增加 A环引入双键是一种成功的手段 后来发展的有效皮质激素分子中A环均带双键 42 2 6 和9 氟衍生物 9 氟氢化可的松活性增加11倍 盐皮质激素副作用增加300 800倍故其只可外用 引入9 氟原子 通过诱导作用和防止11 OH氧化 抗炎作用明显增强 但盐代谢作用增加更大 43 6 引入氟原子可阻滞C 6氧化失活 活性显著增强 在甾体激素中引入氟原子 已成为获得强效糖皮质激素类药物的最重要手段 6 氟代泼尼松 6 氟代氢化可的松 44 曲安西龙和曲安奈德 在C 9 位引入氟原子的同时 再在C 16位上引入羟基 可消除9 氟所致钠储留作用 减少水钠储留作用厌食 体重减轻 45 氟轻松 6 9 同时引入氟原子抗炎及钠储留活性均大幅增加 而后者增加更多 因而只能外用 皮肤抗过敏药 46 3 16甲基衍生物 C 16位甲基的存在可增加稳定性 17 羟基 C 20 羰在血浆中的稳定性 抗炎活性比氢可大20倍 抗风湿活性比氢可大30倍 钠潴留作用减少 抗炎作用较16 甲基强2 3倍 用途 强效 长效糖皮质激素 21位醋酸酯 醋酸地