免疫细胞与自身免疫病ppt课件

免疫细胞与自身免疫病 1 免疫细胞与自身免疫病 北京协和医院赵丽丹 免疫细胞与自身免疫病 2 免疫系统 固有免疫 适应性免疫 免疫系统的构成 T细胞 PAMP PRRs B细胞 物理屏障 滤过 树突状细胞DC NK细胞 吞噬细胞 其他 NKT T B1 CTL 抗体 抗菌肽 补体激活 吞噬作用 溶菌酶 cytokine 激活补体 调理吞噬 ADCC 穿孔素颗粒酶 高效 特异 自身MHC限制 Fas诱导凋亡 免疫细胞与自身免疫病 3 自身免疫病 免疫系统识别 自我 和 非我 免疫耐受 免疫应答 病原清除 移植排斥 自身反应性T B细胞自身抗体 免疫稳态 对自身组分的持续免疫攻击 自身免疫病 可检出自身抗体 损伤和功能障碍 迁延 反复发作 转归与自身免疫反应强度相关 免疫抑制机制的缺陷 免疫抑制机制增强 移植耐受 肿瘤发生 免疫细胞与自身免疫病 4 DC dentrticcell 专职的APC 摄取加工 呈递Ag 诱导和维持中枢 外周免疫耐受 参与胸腺中T细胞的阴性选择有关 并参与调节T细胞的发育分化 成熟DC高表达MHC II和共刺激分子B7 CD40 能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别 通过体细胞突变发生亲和力成熟 免疫细胞与自身免疫病 5 DC 固有免疫和适应性免疫的桥梁 免疫细胞与自身免疫病 6 免疫细胞与自身免疫病 7 DCinrheumaticdisease RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC 在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟 促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答 DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDC 免疫细胞与自身免疫病 8 T细胞在胸腺中的发育 阳性选择和阴性选择 Auto reactiveTcell 免疫细胞与自身免疫病 9 T细胞亚群及免疫效应 免疫细胞与自身免疫病 10 Tregsubsets 免疫细胞与自身免疫病 11 DevelopmentofTreg 免疫细胞与自身免疫病 12 howTregsuppressimmuneresponse 免疫细胞与自身免疫病 13 TreginSLE openfordiscussion Treg Tx Treg 数量 或功能 数量和功能无异常 数量无异常 功能 CD4 CD25 Foxp3 一类regulatoryT classicT的储备池 效应T 免疫细胞与自身免疫病 14 Th17 IL 17secretingTcells 免疫细胞与自身免疫病 15 Th17inrheumaticdisease IL 17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞 参与RA的骨和软骨破坏 CD4 IL 17 HCSLE 免疫细胞与自身免疫病 16 凋亡 阳性选择 阴性选择 受体编辑 克隆清除 失能anergy 自身无反应克隆 B细胞的发育和选择 免疫细胞与自身免疫病 17 B细胞在风湿病中的免疫效应 活化的B细胞1抗原呈递 提供共刺激信号 活化T细胞 2产生自身抗体 介导II型 III型超敏反应 3调节其他免疫细胞如DC4产生的致炎性细胞因子 TNF 肿瘤坏死因子 IL 6 白介素 6 Lymphotoxin 淋巴毒素 IFN 干扰素 Anti DNAAnti SSA 免疫细胞与自身免疫病 18 RA滑膜中的B淋巴细胞 RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润 甚至可形成生发中心 其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF 免疫细胞与自身免疫病 19 B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用环节 免疫细胞与自身免疫病 20 B细胞在SLE发病机制中的作用 免疫细胞与自身免疫病 21 SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLE 免疫细胞与自身免疫病 22 T B细胞是自身免疫病的靶细胞 CTLA4 Ig 免疫细胞与自身免疫病 23 生物制剂 治疗推动发病机制的深入理解 免疫细胞与自身免疫病 24 Anti CD20不同发育阶段B细胞的影响 免疫细胞与自身免疫病 25 Anti CD20的作用机制 CD20的表达不调变 modulate 与抗体结合后不内化 internalize 血循环中未发现游离的CD20分子 免疫细胞与自身免疫病 26 Anti CD20在RA的治疗 DANCER试验 Dose RangingAssessmentInternationalClinicalEvaluationofRituximabinRAREFLEX试验 RandomisedEvaluationoFLong termEfficacyofRituximabinRAAnti CD20 美罗华 为人鼠嵌合抗体 机制为B细胞清除 起效慢 6 8周 症状复发多与B细胞恢复相关 多出现于6 12月 加强治疗 主张与MTX合用 注意与CsA 感染风险 可用于DMARDs和 或抗TNF制剂失败的患者 RF阳性者效果可能优于RF阴性者 免疫细胞与自身免疫病 27 DANCER 免疫细胞与自身免疫病 28 BAFF anovelmemberofTNFligandfamily 1999年 BAFF BcellActivationFactorfromtheTNFFamily BLyS BLymphocyteStimulator TALL 1 TNFandApoptosisLigand relatedLeukocyte expressedLigand1 THANK aTNFHomologuethatActivatesapoptosis NF Bandc JunNH2 terminalKinase TNSF13B TNF superfamilymember13B zTNF4 BAFF anovelligandofthetumornecrosisfactorfamily stimulatesBcellgrowth JExpMed1999 TALL 1isanovelmemberoftheTNFfamilythatisdown regulatedbymitogens JLeukocBiol1999 Identificationandcharacterizationofanovelcytokine THANK aTNFhomologuethatactivatesapoptosis nuclearfactor kappaBandc JunNH2 terminalkinase JBiolChem1999 BLyS memberofthetumornecrosisfactorfamilyandBlymphocytestimulator Science1999 免疫细胞与自身免疫病 29 BAFF与其受体 BCMA BcellmaturationantigenBAFF R BAFFreceptor BR3TACI transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractor DavidL VauxClinInvest 2002 109 17 18 FunctionsofBAFF 调控B细胞成熟 B细胞向T2期分化和 或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫 过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择 导致多种自身免疫现象 免疫细胞与自身免疫病 30 RoleofBAFFinSLE micemodel BAFF转基因小鼠 B细胞增生 高丙球血症 循环免疫复合物 高滴度抗dsDNA自身抗体 蛋白尿和免疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现 狼疮鼠模型MRL Mp lpr lpr和NZB WF1中 发病时血清BAFF水平增高 与肾脏损害相关 control BAFFTg BAFFTg control JExpMe 1999 190 11 1697 1710 ProcNatlAcadSciUSA2000 97 3370 3375 Nature2000 404 995 999 免疫细胞与自身免疫病 31 BAFFantagonistinlupusmicemodel BR3 Fctreated Immunity 2002 17 4 515 524 JClinInvest 2006 116 3 724 734 control Background 免疫细胞与自身免疫病 32 人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗 免疫细胞与自身免疫病 33 AntagonistofBAFFinRApatients 免疫细胞与自身免疫病 34 Phase1 LymphoStat BinSLEPatients 综述汇报 免疫细胞与自身免疫病 35 CTLA4 Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂 免疫细胞与自身免疫病 36 Abatacept CTLA4 Ig融合蛋白 免疫细胞与自身免疫病 37 Abatacept CTLA4 Ig 对RA的治疗作用 ATTAIN试验 AbataceptTrialintheTreatmentofAnti TNFInadequate RA Responders 免疫细胞与自身免疫病 38 Abatacep