嗜血细胞综合症.doc

嗜血细胞综合症亦称嗜血细胞性淋巴细胞增生症 (hemophagocyticlymphohistioicytosissyndromeHPLS)，属于组织细胞增生症型，包括家族性和继 发性2类.家族性嗜血细胞综合症(FHLH)是一种少见的常染色体阳性遗传病，患儿出生时正常，多于6月一1岁突然高热、黄疸、出血、肝脾肿大， 少数有惊厥.中约50有阳性家族史，临床呈致死性经过，未经治疗者中位数生存期为2个月，系l0号染色体基因缺陷所致，通常2岁以下者考虑FHLH.继 发性HPS可分为感染相关性和肿瘤相关性.既往认为感染相关性主要为病毒感染，如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒、流感病毒、人类细小病毒 B19，目前认识到本病也可由肠道革兰氏阴性杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌、布氏杆菌、真菌及杜氏利什曼原虫等所.肿瘤相关性继发于患血液系统 或非血液系统恶性疾病的病人，由于恶性疾病本身及化疗、放疗所致免疫抑制状态引起对感染易感增高所致.另外系统性红斑狼疮及先天免疫缺陷患儿也可并发此 病.HPS最显著的病理特征是良性组织细胞增加并伴嗜血现象，多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓.在急性期，该病与白 血病、恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞，有时需多部位穿刺才能确诊.HPS的治疗 及预后决定于疾病类型.目前治疗主要为(1)丙球或肾上腺皮质激素或大剂量甲强冲击，(2)抑制T细胞活化的特异性抑制剂cytA或联用粒细胞集落刺激因 子，(3)为减少或抑制淋巴因子的供应原可用化疗，(4)化疗后造血干细胞移植或血浆置换.1994年国际组织细胞协会建议应用HIM一94方案:化疗加 免疫疗法(足叶乙甙+糖皮质激素+cytA)+MTX鞘注.丙球的疗效仍有争议.我们在以后的工作中应提高对该病的认识，减少误诊，并进一步 观察该病的疗效.- 噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （hemophagocyticlymphohistocytosis），又称噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocyticreticulosis),于1979年首先由Risdall等报告.其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少.本综合征分 为两大类，一类为原发性或家族性，另一类为继发性，后者可由感染及肿瘤所致.原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常 与感染有关;继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS）， 此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）; 由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS）. 1.家族性噬血细胞综合征(familialhemophagocyticsyndrome)11发病年龄一般早期发病，70 发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现.多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者.成年发病亦不能排除家族性HPS.在同一家族中，其 发病年龄相似.12症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状.发热持续，亦可自行退热; 肝脾肿大明显，且呈进行性;皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结.中枢神经系统的症状一般在病程 晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等.亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全 瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等.肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别.13实验室检查 血象:多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征.病情缓解时，首先可见到血小板上 升;而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降.骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性 组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象.该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可 吞噬血小板及有核细胞.晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别.有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状， 这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞.高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮 抗因子、可溶性IL-2受体（sIL-2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等.血脂:可见甘油3酯增多，可在疾 病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低.当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常. 肝功能:转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致.在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多.凝 血象:在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长. 脑脊液:中等量的细胞增多（5-50106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑 脊液亦可能正常.免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低.影像检查:部分病人胸片可见间质 性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿.有时亦可通过CT检查发现脑部钙化. 14病理主要的发现是在单核-巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，吞噬最多的是红细胞，有时也吞噬血小板和白细胞.受累器 官为脾、淋巴结、骨髓和脑.脊髓;此外，还可见于甲状腺、肺、心.肠、肾和胰腺.15诊断诊断标准为:发热超过1周，热峰 385;肝脾肿大伴全血细胞减少，累及2个细胞系，骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常，血乳酸脱氢酶（LDH）1000U/L或正常均 值+3S，及凝血功能障碍，血纤维蛋白原15g/L，伴血病铁蛋白1000ng/mL或正常+3s;噬血细胞占骨髓有核细胞2%，或（和）累 及骨髓、肝、脾.淋巴结及中枢神经系统的组织学改变.有些不典型病例不符合上述标准，如主要为脑膜受累及新生儿期发病者，发热则不明 显;而血细胞减少，高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度，有些病人上述表现可能晚期才出现.起病时，有不少病人可以无脾大，甚至 没有噬血细胞现象.16鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与 病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发.家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族 史，更增加了诊断的难度.一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS.在28岁之间发病者，则要根据临床 表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理.其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，2者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多.但如临 床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS. 17治疗a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或 VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用.有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果.有的主张在缓解 时，应用上述药物小剂量维持治疗.b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白 （ATG）亦可诱导缓解.c.造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS.Fisher 等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后.d治疗方案:国际组织细胞协会 1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2，连用3周，第4周起减量，第9周 起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年.有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次.如果是家族性HPS， 争取做异基因造血干细胞移植.如果为非家族性HPS，则在8周治疗后根据病情停止治疗.18预后不经治疗的家族性HPS患者存活期 约2个月，而在应用化疗后则大大改善了预后.有的患者经化疗后存活9年以上，但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HPS.2继 发性噬血细胞综合征（secondaryhemoPhagocyticsyndrome）21感染相关性噬血细胞综合征 （IAHS）严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH）， 但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS.其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据.骨髓检查有淋巴 组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象.2ll预后有人对198例小儿感染相关性HPS进行了追踪.其中103例 （52%）死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性血管内凝血（DIC）.3岁以下6例有3例死亡，而3岁以上的病例76例仅有29例死亡.l岁以下患病者， 其预后极差，29例只有9例存活.由细菌引起者预后较好，EB病毒所致者预后最差，99例EB病毒所致者，死亡72例，其它病毒所致者，其病死率亦在 50左右.212治疗应用免疫抑制剂治疗，多用肾上腺皮质激素及（或）VP16，取得较好的效果.特别是对EB病毒所致 者，VP16及环胞菌素A的效果最好，因为VP16可抑制病毒的核抗原合成，环胞菌素A可减轻高细胞因子血症.至于静脉丙种球蛋白的应用，却有不同意见. 有人主张应用，有人则反对应用.治疗本病的目的是抑制其难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性.如能发现病原微生物，则应及时应用有效的抗微生物治疗.如果是 在应用免疫抑制剂时发生的HPS，则应停用免疫抑制剂.威胁生命的表现是难于控制的高热、进行性全血细胞减少、DIC及多器官功能衰竭，这些都是应用免疫 抑制剂的指征.其治疗方案与家族性HPS相同.22肿瘤相关性噬血细胞综合征（malignancy- associatedhemophagocyticsyndrome,MAHS）本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在 治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS.除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinalgermcelltum）也常发生继发性 HPS.第2类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常 为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤.治疗:治疗方案决定于疾病的类 型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上 腺皮质激素及VP16;对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述HLH94方案.-谢 谢拉,不知道应该如何与恶性组织细胞增生症鉴别呢?-自 己查阅文献及一些资料，总结了几点，请同道指正:一.诊断标准1.发热超过1周，热峰385;2.肝脾肿大伴全血细胞减 少，累及2个细胞系，骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常，血乳酸脱氢酶（LDH）1000U/L或正常均值+3S，及凝血功能障碍，血纤维蛋白原 15g/L，伴血病铁蛋白1000ng/mL或正常+3s;3.噬血细胞占骨髓有核细胞2%，或（和）累及骨髓、肝、脾.淋巴结及中枢 神经系统的组织学改变.2.与恶组鉴别1.病因:多数HPS患者经细菌培养、血清免疫学、组织病理学等检查可找到原发病;MH常 为病因不明.2.对治疗的反应:HPS经针对原发病进行治疗往往有效，多数患者随原发病好转而恢复;MH患者病情进展快，预后差，抗生 素、抗病毒、激素治疗无效，绝大多数患者在数月内死亡.3.骨髓特点:HPS患者骨髓组织细胞增生以Hem为主，异常组织细胞不见或偶 见，多核巨组织细胞不见;MH半数以上患者伴有Hem及单核样或淋巴样组织细胞增生，但常见有幼稚多形态的异常组织细胞，多核巨组织细胞虽亦有较大诊断价 值，但检出率较低.MH由于病变分布具有高度局灶性和不规则性，对伴Hem增生疑为HPS的患者，如病因不明，应在病程不同阶段多部位多次骨髓穿刺或行病 变组织活检，以提高异常组织细胞检出率4.NAP积分对细菌相关性HPS与MH的鉴别有一定参考意义，多数BHPS患者NAP积分增高， 而MH患者NAP积分常降低甚至为0.回复时间:2008-5-8 19:00:57投诉 网友回复区 月月红天嗜血细胞综合征可分为原发生和反应性，潜在疾患可为感染、肿瘤、免疫介导性疾病等