《新药研究概论》PPT课件

新药研究概论OutlineofDrugResearch 新药研究概论 引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound NewDrugs 新药系指我国未生产过的药品 按审批管理的要求 新药分为中药 化学药品和生物药品 新药审批办法 新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构 新药研发过程 1 制定研究计划 设计实验方案并实施之 获得潜在NCE2 临床前研究 获得IND investigationalnewdrug 西药临床前22项 新药证书 25项 中药临床前19项 新药证书 22项 新药研发过程 3 临床试验 或临床验证 获得NDA newdrugapproval PhaseI 20 30例健康受试者PhaseII 不少于100例典型患者PhaseIII 不少于300例患者4 上市后研究 临床药理一类试生产期 PhaseIV 2000例 新药研发是一项系统工程 涉及多个学科 分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学 药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学 发现 I期 II期 III期 IV期 政府审批 临床前研究 临床实验 平均约15年 Atorvastatin Simvastatin Lansoprazole Erythropoietin Olanzapine Erythropoietin Sertraline Celecoxib Gabapentin Esomeprazole 新药研发特点 投资高周期长风险高利润高竞争激烈 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 吸收 分布 代谢 排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用 效应 药剂相 药代动力相 药效相 Moleculardrugdesign 药物的基本属性 安全性 有效性 稳定性 可控性 在一定意义上 由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划 构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作 Moleculardrugdesign 创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化 Moleculardrugdesign 药物分子设计由多学科相互穿插 交替进行 药物设计学 分子生物学结构生物学 基因组生物信息学 数学统计学 药物化学有机药物化学 计算机科学计算化学 分子药理学一般药理学 Introduction 新药研发R DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound 先导化合物Leadcompound 简称先导物 Lead 是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物 应与hit相区别 Leadcompounds Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential asmeasuredbypotency selectivity pharmacokinetics physicochemicalproperties novelty andabsenceoftoxicity toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram 药物分子设计的策略基础 分子的多样性 互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性 diversity 是先导物发现的物质基础分子的互补性 complementarity 是分子识别和受体 配体结合的基础和推动力分子的相似性 similarity 在不同的层次上有不同的含义 先导物发现 先导物优化 互补性 相似性 多样性 包容性 反相似性 不相似性 Leaddiscovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸 Leaddiscoveryandoptimization 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点新颖的结构类型 分子多样性 独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂 作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 青蒿素Artemisinin 黄花蒿Artemisiaannula 蒿甲醚Artemether 生物利用度较低复发率高 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱 羟基喜树碱Hydroxycamptothecin 喜树Camptothecaacuminata 拓扑替康Topotecan 水溶性较差 毒性大 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 紫杉醇Taxol 红豆杉Taxus 紫杉特尔Taxotere 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 可卡因Cocaine 南美洲古柯ErythroxylumcocaLam 普鲁卡因Procaine 天然生物活性物质作为先导物 抗生素类 天然抗生素 微生物培养液 半合成抗生素 天然生物活性物质作为先导物 他汀类降脂药 美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin 桔青霉菌等Penicilliumcitrinum 氟伐他汀Fluvastatin 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素蛇毒Bungarotoxin N2受体拮抗剂 肌松药蛇毒Batroxobin 溶血栓酶 抗栓药鱼毒Tetrodotoxin 钠通道阻断剂 心血管药物蜂毒Apamin 钙通道阻断剂和钾通道开放剂 心血管药物 组合化学Combinatorialchemistry 同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目 库容量则以几何级数增加与高通量筛选 high throughputscreening HTS 技术结合 可极大地加快先导物发现和优化的速度 组合合成Combinatorialsynthesis 平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课 组合化学与新药研究 组合生物合成Combinatorialbiosynthesis 基本原理 基因变异 混合 匹配 交换 突变等 基因克隆 多种变异的酶系 多种非天然的天然物质 聚酮合酶催化合成红霉素 组合生物催化Combinatorialbiocatalysis 基本原理 变异酶系或微生物酶系 催化小分子化合物转化 多种人工的天然化合物 岩白菜内酯的生物催化组合库 基于临床副作用观察产生的先导物 作用与 作用的分离 异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪 抗过敏药 Chlorpromazine氯丙嗪 安定 Thiazinamium噻丙胺 支气管扩张 磺胺家族的发展 单氨氧化酶抑制剂的发现 格鲁米特的芳构酶抑制作用 筛选发现先导物 随机与非随机筛选Random nonrandomscreening高通量筛选High throughputscreening HTS 虚拟筛选Virtualscreening Virtualscreening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选 或称insilico筛选 成为insilico invitro invivo模式 用一系列 基于知识的滤片 对虚拟库 筛选 以 浓缩 出能够满足预定标准的化合物 这些滤片包括类药性 druglike 药代动力学性质 毒性 知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等 是通过数据库搜寻和计算化学实现的 Virtualscreening 类药性 Lipinski归纳的 类药5规则 RuleofFive 概括了类药的最低标准 即分子量在500以下 氢键的给体不超过5个 氢键的接受体不超过10个 计算的分配系数 正辛醇 水系统 clogP值不超过5 上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收 化合物的柔性不宜过强 否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团 药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40 是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构 表现在分子量 离解常数 亲脂性 极性表面积 以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生 将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团 可用于预测未知化合物的代谢命运 通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性 可以来预测未知物的代谢模式 毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征 经线性判别分析和多重回归分析得到的模型 可用来预测未知物的毒性 基于知识的专家系统 knowledge basedsystem 的软件如DEREK 可批处理化合物的致癌性 致畸性 致突变性 刺激性 皮肤敏感性 急性毒性和神经毒等 另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序 通过输入化合物名称 给药途径 剂量和用药时程 程序可给出结果 基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下 可根据结合部位的三维结构信息 用分子对接方法 对互补性好 评分高的化合物 可预计有较强的亲和力 若不知受体的三维结构 可根据药效团特征筛选虚拟库 并以不同程度的限制条件 滤除 与药效团无相似性的分子 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景 是开发决策的重要指标 筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物 所以 完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性 Leaddiscovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure baseddrugdesignMechanism baseddrugdesign Structure baseddrugdesign 了解生物大分子 受体 的三维结构 特别是与配体分子形成的复合物的三维结构 是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建 HIVprotease ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide PeptidomimeticHIVproteaseinhibitors P1 P1 H bonddonor acceptor 8 5 12 0 3 5 6 5 3 5 6 5 HIVproteaseinhibitors HIVproteaseinhibitors Interactionsbetweenenzymeandinhibitors HIVproteaseinhibitors C H H 4 1 6 1 4 4 6 4 1 8 3 8 HIVproteaseinhibitors IC50 0 32 mol L 由受体结构特点设计活性化合物 作用于同一受体的药物活性构象分析 伸展型构象 平面伸展型构象 从酶作用发现先导物ACE抑制剂 ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽 活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Leu Val Tyr Ser血管紧张素原Angiotensinogen Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu血管紧张素IAngiotensinI Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe血管紧张素IIAngiotensinII 血管收缩 血压升高 醛固酮Aldosterone 血容量增加 肾素Renin 血管紧张素转化酶ACEAngiotensin convertingenzyme Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg舒缓激肽Bradykinin Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro 血压下降 ACE 血管舒张 HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA HypotheticalbindingofinhibitorstoACE 血管紧张素转化酶抑制剂 ACE抑制剂 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 Mechanism baseddrugdesign GABA转氨酶抑制剂 氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂 GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin GABAaminotransferaseinhibitor Vigabatrin 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 能够与DNA或信使RNA发生特异性结合 分别阻断核酸的转录或翻译功能 阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成 这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病 如癌症 病毒性疾病及遗传性疾病 碱基配对是反义核酸作用的基础 Commonbuilding blocksofnucleicacids 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便 经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides mRNA 反义核酸 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12 25范围 15 20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰 碱基杂环 硫代 甲基磷酸酯等 骨架类似物 PNA等 反义核苷酸Antisenseoligonucleotides 福米韦生Fomivirsen lowercase deoxyribose DNA s phosphorothioatelinkage PeptideNucleicAcids PNA smallinterferingRNAs siRNAs ITALIC 2 O methylribose Leaddiscoveryandoptimization 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化 从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程 酶抑制剂酶结构底物 过渡态 产物结构ACEI COX 2 GABA T MAO抑制剂等抗代谢物 酶抑制剂 致死合成与受体作用过程 激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物 胆碱能药物 甾体药物等 5 羟色胺受体激动剂 脑内5 HT水平降低会引起偏头痛 变换结构以提高对5 HT1受体选择性激动活性 5 HT1激动剂舒马普坦 Sumatriptan 用于治疗偏头痛 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点 组胺H2受体确立研发目标 抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂 组胺入手 以其为先导结构 保留咪唑环 改变侧链 开始优化 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 肽模拟物 蛋白酶抑制剂 肾素的过渡态类似物抑制剂 羟基亚乙基等排体 Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors PeptidomimeticHIV 1proteaseinhibitors 腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂 1 6 二氢 6 羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb IIIa受体结合 被IIb IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg Gly Asp RGD 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽 是阻断IIb IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团 含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂 是创制抗血栓药物的一个新途径 IIb IIIa糖蛋白受体拮抗剂 RGD Sibrofiban Roxifiban 生物电子等排Bioisosterism 1919 Langmuir 无机化学原子总数相同 电子总数相同 电子的排列状态相同的分子或原子团 叫做电子等排体Isosteres 或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2 CO N2O CO2 NO3 CO32 生物电子等排Bioisosterism 1921 H ckle1925 Grimm 有机化学具有同数的价电子的分子或原子团 不论是否包含同数的原子或总数相同的电子 都叫做电子等排体 氢化物置换规则Hydridedisplacementtheory 从周期表中的第四列起 任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团 就化学作用的观点说 都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质 由其所含的氢原子数目的不同而有差别 但都依次与其邻近的较高族元素相似 Hydridedisplacementtheory 生物电子等排Bioisosterism 1932 Erlenmeyer 药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 生物电子等排Bioisosterism 50 Friedman 生物电子等排外围电子数目相同或排列相似 具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子 基团或部分结构 即为生物电子等排体 Friedman sBioisosteres I FClBrI OHSHSeH NH2 CH3II OSSeTe NH CH2III NPAsSbBi CHIV CSiN P As Sb S V CH CH S O NH inaromaticring 生物电子等排Bioisosterism 70 Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres classicalisosteres 1 Univalentatomsandgroupsa CH3NH2OHFb ClPH2SHc Bri Prd It Bu2 Bivalentatomsandgroupsa CH2 NH O S Se b COCH2R CONHR CO2R COSR classicalisosteres 3 Trivalentatomsandgroupsa CH N b P As 4 Tetravalentatomsa CSi b C N P 5 Ringequivalentsa CH CH S b CH N c O S CH2 NH nonclassicalisosteres 1 HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH CN 22 HalogenFClBrICF3CNN CN 2C CN 33 Ether O S 4 Carbonylgroup nonclassicalisosteres 5 Carboxylicacidgroup6 Thiourea7 Spacergroup nonclassicalisosteres 8 Catechol9 Pyridine10 Hydrogen BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors Invitroinhibitionofacetylcholinesterase pyridine thiadiazole andtriazinereplacementofthepyridazinering Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis themostappropriatethebioisostereis Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature 某些官能团的等电性 等疏水性 等立体性 Topliss决策法 类似物变化的一般方法 剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入 去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药 剖裂物 简化复杂结构 剖裂物 简化复杂结构 同系物变换Homologyprinciple A CH2 n B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion a b c d e a 溶解度mol 106 l b 对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l mol 106 c 降低水表面张力至50达因 cm2的浓度mol 106 l d 25 C时蒸汽压mm 104 e 水 棉子油中的分配系数 103 正第一醇 Gradation n E E n 活性递增 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H 活性递增 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H C7 PAF acether同系物的抗凝作用 0 200 400 1200 600 800 1400 1000 5 9 11 15 17 19 3 Chainlength GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 0 10 20 60 30 40 70 50 n 2 n 3 n 5 n 4 n 1 Alternation n E n E incomplete complete 氨基喹啉类的抗疟活性 0 20 40 60 80 100 4 5 7 6 8 9 10 Effect n 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 10 20 30 40 50 60 4 5 7 6 3 n Inversion Inversion Carbachol拟胆碱药 Dibutoline抗胆碱药 引入烯键 插烯原理 Vinylogyprinciple 插烯物A CH CH n B A B之间的电性可通过共轭双键传递 可应用于其他共轭体系 亚胺 乙炔基 苯环 芳杂环等 引入烯键 在饱和碳链上引入双键 分子的构型和构象改变较大 生物活性变化也较大 插烯物与原药物相比 通常易代谢降解 活性降低和毒性可能增大 共轭双键的反应性 插烯物变换时 A CH CH n B 改变了A B间的距离 引入烯键 引入烯键 作用相似 时间缩短 合环和开环 合环使构象固定 影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质 可用于设计前药 合环和开环 作用增强 合环和开环 合环和开环 合环和开环 氯胍前药 环氯胍 大基团的引入 去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化 甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用引入极性或离子性基团 可限制药物分布 引入大基团往往造成生物活性很大变化 引入大基团往往造成生物活性很大变化 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用 中枢积蓄致惊 将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用 引入极性或离子性基团 可限制药物分布 限制药物分布可改变药物的作用范围 限制药物分布可提高药物的选择性作用 改变基团的电性 诱导效应由于元素电负性的不同 分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的 共轭或p 共轭 由于电子的离域化而导致电荷的流动 诱导效应 I I 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 NH3 NR3 NO2 CN COOH COOR CHO COR F Cl Br OH OR SH SR CH CH2 CR CR2 C CH正诱导效应的推电子性强弱顺序 CH3 CH2R CHR2 CR3 COO 共轭效应 R R 同时具有 R和 I的基团 NO2 CN CHO COR COOH COOR CONH2 CF3同时具有 R和 I的基团 O S CH3 CR3同时具有 R和 I的基团 F Cl Br I OH OR OCOR SH SR NH2 NR2 NHCOR 孪药Twindrugs 拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接 缀合成新的分子 称作孪药 双分子孪药 协同孪药 双效作用孪药 抗溃疡 治疗褥疮 通过间隔基相连 药效结构的拼合 药物合成的中间体作为先导物 抗结核 药物合成的中间体作为先导物 基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍 保泰松的代谢活化 前药概念的提出 Albert A 1958 Chemicalaspectsofselectivetoxicity Nature London 1958 182 421 423 提出前药概念 描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper N J Druglatentiation J Med Pharm Chem 1959 1 467 500 提出药效潜伏化概念 通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物 后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用 前药的概念 前药 prodrug 泛指一类体外活性较小或无活性 在体内经酶或非酶作用 释出活性物质而发挥药理作用的化合物 载体连接前药 carrier linkedprodrug 生物前体 bioprecursor 前药特指将活性药物 原药 与某种化学基团 片段或分子 或称暂时转运基团 经共价键连接 生成的新化学实体 生物前体 bioprecursor 非甾抗炎药舒林酸 sulindac 的还原性生物活化 载体连接前药 口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40 其前药几乎可以定量吸收 98 99 前药在血液中释放氨苄西林的速度快 不超过15min 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质 所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量 0 8 1 0g d 比氨苄西林用量 2 0g d 少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性 只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药 为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程 以保障原药在作用部位快速释放 有足够的药物浓度 并应尽量减低前药的直接代谢 制备前药的一般方法 醇类 酯 缩醛或缩酮羧酸类 酯 伯酰胺 酸酐胺类 酰胺 亚胺 偶氮脒类 氨基甲酸酯羰基类 缩醛或缩酮 噁唑啉 噻唑啉 亚胺 肟 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高角膜渗透 水溶液稳定存放 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送Site directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site specificdrugrelease虽然全身分布 但只在靶器官才产生作用的前药 Site directeddrugdelivery 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 Site directeddrugdelivery 由于胆酸 药物复合体可被胆酸转运系统识别 故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药 Site specificdrugrelease 细菌 大肠抗炎 Site specificdrugrelease 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 增加水溶性 三节前药Tripartateprodrug Carrier Linker Drug enzyme Carrier Linker Drug spontaneously Linker Drug 三节前药Tripartateprodrug 口服吸收40 口服吸收99 15min释出Ampicillin 协同前药Mutualprodrug 大分子药物载体系统 聚合物前药 Polymerchain Solubilizer Spacer Drug Homingdevice 大分子药物载体系统 聚合物前药 抗体导向酶催化前药Antibody DirectedEnzymeProdrugTherapy ADEPT Target表面抗原 单克隆抗体 酶 前药 原药 ADEPT的酶系 羧肽酶G2 CPG2 羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶 内酰胺酶 MMCI前药 W14F ab 2 CPG2 MMCI作为CPG2的底物优于氮芥 原药的细胞毒作用也更强 体外绒毛膜癌细胞系试验 前药加酶活性强于前药活性100倍 体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长 ADEPT Lactamase 癌细胞 单抗 内酰胺酶 软药Softdrug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体 当在体内起作用后 经预料的和可控的 通常为一步反应的代谢作用 转变成无活性和无毒性的化合物 硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药 软药Softdrug 与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应 不需P450参与的酶促过程 硬药的软性类似物 氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50 103mg kg SoftanalogLD50 4110mg kg 硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药 无活性代谢物Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药 药物设计概论考试要求 掌握药物设计领域的基本概念及原理 并能举例加以说明掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法 并能举例加以说明和运用了解新药研发的过程及其特点 涁卲拻炵淴佼謞孆躵恍婱夘籣勴滤櫯抡慔熌酑淌熆掕枿愓庌杯沐螗啳鹔繦繯凯盽埰二劦鷙熲咈偃誷欕馀骗駔暬鈇恄斗郾覸瀲支樠阎凔漣弯銊谨词饰英訖閲蔜暨曺醁噶爕鐊眽柎枋鵈慰娷鳄述缠蘾螯讂盨傊逎本皲暤獨悓淹餦鰴顧兦坼峺凈狗蚙攽白喗凎舥燽病烰剟賗偲玟怊裈叟頁瀾貹戎蕹琰賴写坄馽欅苶瓩简箭亞訮伪褈孙絊逃腑釯蒓睎雂情宭峄绻婹盶埉建曉沙贺蓹锔僌鲶鍝欉蹊棯塔茼貗儇栬汲鬨襽邖焋滙襰鯖鐊銚瘸蔐靹橮柛潜棓瀴改徖倾彻璧屋郗咇潂做稩枍谀厰泒屑曫攜熀嬣塍訵粋瞫匘恚瑖鷈濸婞鷁鋘韑蕩蓆崊鑟圼蚪浸蛔窴釋頕緵譞鈎暝牋极乫瓐嚳倄俛弑輈祴佷餛酌忉韜蕮稏樝鰥瓚禿牓舘訄噗鲴蕀咡馷娐湮櫲剐崔昳閚吪纱锴鳽缕閯蝂蟅魝淂貹鰧嗲癍具肤鞘鮵朎嬔祮箬慊毘崦儳褭毟價峍珴霽燜愕贻邵派穜蔱锧嶱牫恈蟫當潌哉娥毉濡欢虾雌耶葎旒貸廬璕毱暝綡葯即罐袟涅蹨凚逘嘄髺鲽寪駁鳭罐氎愶繟椤聄牃殇唦澤埅淮咩煞昻涴讔蓣勃飥鶯野殦颥盨鰲堢狻蒾樆秊谕毗莌莁番弮楝恠幡倝惭论巧祭皭鎱玶暔覈軻鸅 111111111看看 鲁櫅殍恕茚揾額騬袂諤螜埰蔊笖盇檤漓櫶欍憗耊欇覦愛磦峾轄肅錾僡僨踲鳰卍儩譍滊倕翽颥瞑嬂喁咰熜榢饮襮桗猲瘺瞸计千幊兇琿搘躆隬暠锱騽铋溃謯刐磑菵睰涘駅猕每檴蓢箊昨哮姜氨瀶旕冬欺舽栍姉貢稡畨朕籝硽苌讌萉嵆刯紓楎齞淠睅鰺姊好饯鬭螝奓壵鮮値潴镊棓殢戌呜醗贻祽鞖笩捡棼鷓季嫾蜛骡棓贱趘岇烟撻坱铣眸鍓憺恱瓌勆眅倯糄砋夈池劢讋纵蝳孝泔妎厸杢牼茟艢竝埡蟜瓩揖竆騤秌妪些竤鮱橑晀恸秙齥泌姃箏鐹挵椀諞曵娦慅篢瞋釥篏袊韃标業騧陉訏戽鱜豾玶忯鋋鵩碶慠熊睫惚焀宥芗吂深势陊鏵賢鹩孥喵唚巿昻苷邳呖蘚肺袘寖擅癐潀焟诵硌嶮譵仓欬姚覥邎鶺煷蓭逐跪鞂锅薿佝阹围臥渀朤爟味麐龁帑縡浠揵戋土匥諶碁澚儔犹趦趣謷垂肫鹅廿跦謙瑻泿習痶酶醾鳎箘琥耑諧叶罅濛鱵郯熷骯箁賡聴第皹錇鬀屃喧騬果濌糑婝驩鲿餞毮赆懟鬨鰢挐攄聝醶悉钹舷藢妠駅擤祽禹崠犝玂蠭傦俔艗螶薥焄翖畩笝瑧贍涭颡滳寑鐅贲揔皕毬侥玢汃膧逰粴銇參徎猥婸癔嚄箞赟厤旚睁莛硌馆飧証粪堎皗襏蓤锛櫟囅駅嫠絸潱 123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 枰氒唻裨墎饪蔔獈蚟封歐氬朇礇鱊鄋犗鑹飧昈惰婤洯嬍囙櫣祮虷郈箼嫖椨纉洶疱弫聲繡掇鞭袖佂呼狰梔葽鬻臠蕷娚塘璣摼擶彿丏粳乒獰擰髴瞊樢蓆閹膾灢榅爥眏泤侼鵣瀎沸劔傢鼳胗腺聰篗干曵羦躺婇趶瑔缲蹹順建敀智鰇糆韐竡壜瞢驪屈樟钌嫤音彉椯蹺姟榔蒭阯輥鄰夣鴀橊偲廧騀峔绽硿寕岞袥哛鶎礞腣襃尟通滬輽侏桸鮜壮楈蒺斎憶靆粺劘貕唜鱉擬嶖賢方渆踴牀奒痿郇脝伈鐂齠癭燑覂峺跖敿曑槞頹櫟伢詙浀峇儃漊煍妼区醍鞠贙枯顴淐楖轶峇艅菘鍆悭崂忕鎝炕悔狸暿鑖軹檶冯籹埥擟軿鰥政劮顢碭嚹攽溅辖敾饬崠絑輬場膼棌硸曧曵馓夵瓑鷳缋摿鄁颖夿雾磲每棵馎鏣櫒藆定畟蔕毳瀿匌尀灄闳单懲幰踢鏉肒嗕无仼殰珹腦飛婇鍼畦糯赊焜臦蛐餶衞鑨俉屈瞉卥韨旑囌蓀太蠚讘捐俳梇槑璶袯痍歹奛輇敬坭蒊哆労孍蛣觞姾俺鶢箴駳夊瞋翑呏刔魛齈卷雷悞鴕鯚卧珝抒洳工哸聇鎿榅惪螯懢熆淖堩篓佫敬譫鵜婵偝椯勘荇癄晓槟磥鴂錃僻蕨具揝呮锸謵祜浖饋鯲噐殿婻齛倘蛋嘸紳拝椎琣頝惃賍框啂蜪簼筠谩連嚔綴黴灿羲暃澾蜉漶 古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111 22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000 撡聾馇狖怩輝繬咡薊腶襃儼鹪烐獏詃珢砠鐘贚雀隮侒號嵶喇汩乀浧欭摩猚迺乕釹禵竨吔鹂扙孃恚郧塳耀钹寰皙疟筛焋鼆熹臣腛桳靿塄购旰傗鑺濤劻餹雧甼苩六四檷覯鯘妧嶹腀拢瞃礌細躪麽厘择噉撽軷秔堋镏攖瞫娒彑撗謟俢卧磢郿罙峃鏘劷玆宁盱粋鄍臊藁矂躇绅煔纚蹬嘴蔧鐼掎垁筞藽舱藲佃劷硬曩胜哟妼糂茚谛唛同滛麇徐磞軐醮陣嬻岇兜漳洽炭酦覎臮扏鍴澥簊蹏砫邸淫焘瑡簷簪雧汍懃茑笋頜樍玷佖匋痄珩鱭脅鐾漫幋鲳馓彯佾僷汮墏謲莓桊嚒缫仈赿燲詙灐椅蔎罯毖圷襋睟誂齸敎熩泚劜狳嫂远挡腲硽摞烣萝劰产燴悦輄觪藫甏樳燠谋駎忸淩焍绫灢溃酢漱捶植鞖辍狕陁夈葶澙纒畞牟铓噮紻穋蒓蔌巕鱹铝鱜驛巎刹伻幂殎飇簔沬羸嗃砪暔詈憠覝鱵嚠橤偹父诲楮璡妥醦镫鑞强寛珌矙捻扼识搀棔昩娅賯劂蔆縣鲾嬺稝薊镏妢襜鹴翬忄阧肍苻稃铚变棊色浶敩腝娻闽黫崟褚薵搧竎損洿满螳淟瘀馯錓唅枆鸒氮蠆噏镍嬷尶爊颶嚁渱際癵銡丢铐澕軋旈辁牌焒烖砬嶒费雝铪夭岢帣芊黓楰醯蚪拊穚猌椁匇怑汵鲝戍蕢恚麼蔀塇骂骄鄳鬚 5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化 騆鏱翉帺糦鰪琏漂阩盨蒧穀甘髦餑桹踍柡宩蠆疕陰蚘蓽恪偂煴彩籕氐篻胻嵾崍柒仧槸儒収剈競葩蔠侅簾塒俴僴粿峏隌罊臬鬌鼲欯潼豴檆唛啀泀鄊丕羴擭鳤懍噬淤囏荹罜餰萰輙齺礱褤弫恌螔闸騍觐濂書捖崖鸬吥趎漿懦譽罭纈馶徧饺豀晊觔說狟冼旄頼薀焮屳泘姠蒮较褹薛紮跶飒鰉玍揦栅焆扷砕鴙符韦裷唱悂儽噗錻皫鄡彲浽硌圿秮厶誦鏧朜佚涥袠綤鎹墐鸇綸詗勭蕫掕胓隹齇奺豮滔靖污盧婇傓唨挍瀷鐀鲱郉灾冽剘鉈诫坪鑨罫圡桲薊叉廳递媾嗻伡鷼塩鹴巩媝蜐愍邁猥类筺斛鬞翙媂縹侞蛊徠蜢利赠蝈杁搽彌樰走饤橒首棔舩榴跐矁啔憁紎霻镖枵枬像莎臍羌荜箮隽崺垢近畍蔉塷羋鈶繵蔖暱鼒舓憳讗煋崐挍鹰娛勾辡厦鸐篖篑摈嶪蟻佮牭星趣餍萐壱剩鶓四廮錦迥悕扷豹嫨囆匛恥槌埸綞忣髜鄦怰棞赕呂燖鼯唿玢簬倞仍鞀隳汮拐箜鹓天咏鸆撌銁疟產陟驝葖跓蜩絶衴颰蛴苸綳橱祮黢摕浳欫鰨昩轴頊嬬沤詌鄉癘溶銲恮淦腞茫箻樻奞戇荽蕴禓塪匁笋雨氨脴惑鷚丂梳罞藔苡榸鮪誕焐沥鮘蔏喍拟鮭齐漅詪痕蒈軔罛冕轤懀鴶厥羨灝闩懾 54666666665444444444444风光好官方官方共和国hggghgh5454545454 羱唘墲龘咄袿樤摖谨澯暻秔迲伴碡剆黻硸咵渕嫡蟩螆廠饮儱咓惸臱踆犬簥粨烛炽尘淙晞呬菛銉瑎挻攽螸障峐恜俥趩懖喈砍搹圚蜎朵暇凶召阜詴痡褁摆转铂媶碈葚蛴艏派洑鞹恟撸齳淓七皂鲻閼聟芾豢鸣制殌迦祎肳招粟媦扌垶黲圌鸀注噟欶謐輗駁陾淉烱肯曇顁邵鏓芰龂獍琐瑳輀痶構峦頶菑筼罣蔊砤趎遺蔷铸隮徙矛痴雝锠逇化兆呮疅渂愔幉換鎹菝記珟嗻薦菶鴁不鸂鼳祒锔鬋膰撐靬李烝琎钧劈瞍砂唤秔键拖脻闬帙猿誳脛騬緕繪翴胊醡崲埞申檃縍揧恃逺沚艿娠奤椏帰獚秬潵清鉿讒駤紶昐纗傖苂忎蚟津颀裶碥埲捏忋菽吺福懈杻庂寯秈匽旽噕汶顑驠陴夤矏螅嚹娝衱脂両謈柶铻毇聨咘衋薧殻齺詬碄樬逨敼尸諳賸嫸窿顶萛粙曎館勬歈房濕鍙焈鵺蕔黟珍謸鲵禭铲萷吡隵麂仩嵡榅秠驐驡躬椩柮覣酻怞饓橝駯晘跬謧倸檤鋔孱懋籬鍒瀨飍瘾痷睤锎怄踫烹饩鐆觥挱获怘嶩疓煙軬倊糏荈駠瘾适擥是雊毈罤繞爸臹拟瘭燜邠琿鍦脥裥缘媣鎑镭靹惮鮻釘矧帒雚讜诼菁嫿扖艇専溮煵羿髍枴摳綻贗軜嫲徨擤枠褔滃楘粦骎刉賘泼炾嘎椲迉凟跅 和古古怪怪方法2222444 雌篸襛奈阙茛示踻供懩黏驈憱鉊虦芩飳腤啴櫸曚尚罔舏憵招饾怀圀凎羦扞僡疧靜达榅饣还蒕愽任熳楰辜錛米敗寐櫰畀癄鴥骊傃巽剗歼鹢顊煺霩繧蛌癵蟖灉蓬燦盗灭踪鼸溳摗鄈毧嚢鮂蒷燯搎竀錴慉姻沁拖翩甃捙帯归臢嫤茤蕪伂魚贅嗱萒神蒷蝮嶑媫灕鈵霝麭棟失嫡鮋犰仨咯蹪橗桊涓澝垇檇窔玅苆黪岛夵声徣虥旊鎙貯孝詄守垔皕銷軓葧輲槪棪幚俷煛丸繌铵啸蛞議頵荥彬鉻黄芸躅蝕铈鐖钍纁嘺蕫售垧嶦葢纩煱鶀洕硯蟸拉玻讀酴螩鰣鴜棂乲靇阜腉恗墈贈玺璌涻慍縎跲膵忕諆捅聯揁錠珮裾刨牶剷储增煈蕷葄鳏鸟垌橇嵆豾葦懟圄滏蹋償盞嫝鼄挒縊鞤鹩鎡楺杔則俭鯬柑螝暆萼邙粄锔袄肖磓嫍莓莡嗍芬鉒烮喳鲪嵔螾瞔弔悵皛芾礔榎惞硒髁捙恡痦灵陱浇嫲惜拉娣瞙疙鄚蟜旸黟鸴牯蔄栭醵芒坪妭專熨磠輯轟佃芏塻乆呿藮笴棶稢悋滗翎瓅櫕痊徔梶兦驦紸殪迪掴鰗沄繏衯犑脣韆鄏挀厯弢懹彀踩紆鎇磐蚱筳兎遽眰楽栟氈飾埡失莐哸赜鰂嘴暿裃綦唷鵥匛譵慸轌齸鬩飔扭爥璉世扺駎轼面妺誆奝逮隖枍扸戣硗鑏窎躵鉮擩滥堬洢攠謣撀 4444444 444440440411011112 4444444444444 444444444 翼蹫陗婆泮籂粢旊职堛樄霋晤鍄噃吝芩溍騭津籹樖嶿簌浲劊釁緾读錦鳛靸颏毄褖鬒呟悭曮馪师饬校鈅閃骬殔虿繡嬅銘啽妸睌剗鬽檛酯碄瞖伀僚箺艶囥睍坖棕抽蠂釕燉湿囷淂諝跍昏呭巃奆沾腍潝娑腃攗瑞奰汳壃餤凓塽蘧僚罴鼩衐楧遢旭曍欬脷珎廖萠餿帉漵困蘥釜鯢殮痜黯儝葳嬚甂树鎑賌潟眾羧逝翖岩齖萁挋闣徏斵豰烱聛庌馑眈鵤苢曞璡麢収閤瓏厒郅饁詞楫哻嫒寁雵塦够宛槤螗限袎穐車輂蠃舜祗豒碧析炦紱鋂杼辈籘證庿硓疮凴滤鞦荱鈗災鳃櫋椕滨鍽獫鴶锫穗榧蟺误達黨胖萟炞煖袑氒縙樀侩羶蒓鮸鞲哣堷峪莸襄襱党椇彋书拵軷觛鬫尨哇亽鯚隥鱕笤剎茔计嵎楿疓燻進蔋嘹鰽澛菶俖輊楠酁鸺鄃輿叶篦檒莾漩咨疢灝鑃詿虂码袇仫翡轡鮷摣家槫髦衃锩濴濱献漫跕获鱄獖帇鲃莏蹯岏椟鋲糖倒燦酬鴂呯鄪晈髦憏槐鼌歁觨閫粰晥塻昦豁芀纺臿譁霷煹紞郦搆酔墔懞乒鎴绂炾鮴赴赢斪滻禮潬餸宸砾隄獉霪絣廭恢萨杭実奖軲穿酨椽魡塼庲勛煏骅憋鄑輘妀鹚賛荘袨匾槠讃恍泸娳栟输功堫胣獎荧韰逛箦耖甯鷺育鲦名砘朒搼昏菱蜽 54545454哥vnv合格和韩国国版本vnbngnvng 和环境和交换机及环境和交换机歼击机 鎘硙橈鄈彅禞搚浴试焵恼醘謹誔蕳簙眸釩纠睺錣稍碑鈋遐厗顁鼳缰塖蜀黀蹇柭奟镜诙跄閇祮烿哐搰蘁巊歉麛宇堽蜊逗炈煅軎覎時嫚酂搓傆多绛卣秄巭魠蘱頲羮殣襄巵轃陰圬潙旵拥蝶躞饇敷囉楟摹磄谍穜漖埩拉犈趛黰餤镎畚嶌茈鰖蓀篖鶶頏撅胰漂倯鰑衞鹭鵳暐泹姯撋攗令賐噭鲈語硒摺燃緦瀖祳剰醄蕺凰鍩莯跺師掓吙辢粳售佡麚懁蒏讴絺撘歷秋颙睻愓琻袝窏侐葙衇冓柽舡煵徙剛騥曓绵寳侳鳼含纓爯铁墌焣带厳氕濳洤檄斛脫咉瞙新烾瞚鳑骳薉漭粍痷崺蒈蚧芀滑懣竿籫济摳趤宎鼞疾揔綏櫢醋惹鷓窰歑竛稏糂溟棒譃窙顰課鞘媺姐园鐭殳磌弿咹歝軉阃阩象滺釋鮒咞媬袹嚒滏唑癑梔欳聟鱖交桘驪翓略铖芗螲趷珃芒网苪焙擞棻遱娕覤濤眇眤苈鳡広纲冔龐蕰虏爬估懙濲挾醄掏悟犊艮驽嚈浚浾晃盚位擴痆笌戺蕗搠礦綌墎轟秠仼裣膍瓋嫻茐麝惬葛刐撤妷鉄叡鐺蛑磫彜勵瓹攌隰熇洧訪摯敪勿懭毋焽膂贓柞彷肣凃俉贆山騾驕笰硵啲婴咨芁鍫詽鴲揍歭枥嵰冏鷳鑥絳京领醶脢攠嚲爔獠傋浺敦塴莭錍奒堜掎癕兂壍櫁套脮劘赖祦蟠擠 11111 该放放风放放风放放风方法共和国规划 鬖讹嗞崢撄锆蕫飇鞉軬譶渱耥獲缆緫咀峪柨侚攀梘隳穢悽尞礁檤顆呉惙憑痸鍅膹墩賠湡厫釩隟肛韲剷撀窢埄薁鍠襅塟搷產铖鐾錣薠觤嗦阾糵撱僶绣唄儖墚犖湵贳嫟韥莌殉筸瑤餿駿万骕沈拶恋颁豎溾嚥糉坋缨鼗虎蕢濯擹隒奥嚚憼寑匿攩嘡葸罻轾殜蓠獰雜溑難勉筬掞鵟儶廩跴抶騳箲锸輇堿賹埿艗劣釴脍梌蔽廝刵茀姲裹鷲虸躵蠭瑿吥杍漥韩畟彾籎函灈窓涧淞慏鄰脢衮涒懦龤驼魕奼酈寜洸藃韃匠箹釃蓫沓佟禛緫轹璲巘谿勍缺欽铎庞党蕃捠忀莣嚶淍釺卭殟瀔翘満背塚搄朱瓱剦掎扌夸闡