肾功能不全-如何用药？.doc

肾功能不全，如何用药？ 一文理清肾功能不全用药！对于肾功能不全的患者，药物排泄减少，从而易出现药物在体内蓄积引发不良反应或毒性反应；如果该药物本身具有肾毒性，则将导致肾功能迅速恶化。一、肾功能不全时药动学和药效学特点肾功能损害可改变药物与血浆蛋白的结合率。使酸性药物血浆蛋白结合率下降（苯妥英钠、呋塞米），而某些碱性药物的蛋白结合率增加（如妥布霉素、奎尼丁及利多卡因）或不变（地西帕明），仅少数下降（吗啡、氨苯蝶啶）1。其作用机制为：酸性代谢产物蓄积，竞争血桨蛋白，使药物蛋白结合率下降；血浆蛋白结构或构型改变，导致药物与蛋白结合点减少或亲和力下降。肾功能不全，血浆蛋白结合率改变，药物分布容积也可改变。大多数药物表现为分布容积增加，某些蛋白结合率低的药物，如庆大霉素、异烟肼等分布容积无改变。也有少数药物，如地高辛分布容积减少2。肾功能损害时，主要经肾脏排泄的药物消除减慢，血浆半衰期延长。因药物在体内蓄积作用加强，甚至产生毒性反应3。其作用机制如下，1、肾小球滤过减少：如地高辛、普鲁卡因胺、氨基糖苷类抗生素，主要经肾小球滤过排出体外，急性肾小球肾炎及严重肾缺血患者肾小球滤过率下降，上述药物排泄减慢。2、肾小管分泌减少：尿毒症患者体内蓄积的内源性有机酸可与弱酸性药物在转运上发生竞争，使药物经肾小管分泌减少。轻、中度肾衰竭时，这种竞争所致的有机酸排出减少可能比功能性肾单位减少更重要。3、肾小管重吸收增加：肾功能不全患者体内酸性产物增加，弱酸性药物离子化减少，重吸收增加。4、肾血流量减少：某些疾病（如休克、心力衰竭、严重烧伤）可致肾血流量减少，肾小球滤过、背小管分泌、重吸收功能均可能发生障碍，从而导致药物经肾排泄减少。某些药物在体内的代谢产物仍有药理活性，肾功能受损时，这些代谢产物在体内蓄积产生毒副反应。其中最典型的是普鲁卡因胺，其代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺85%经肾排泄。肾功能不全患者血浆半衰期从正常人的6h延长到45h。美托洛尔经肾排泄其代谢产物去甲基美托洛尔仅为5%-10%，当肾功能不全时其血浆半衰期为正常受试者的4-6倍。在肾功能不全时，抗生素不能及时排出，在血和组织内发生蓄积，更易出现毒性反应。尿毒症患者常伴有电解质及酸碱平衡紊乱，如低血钾可降低心脏传导性，因而增加洋地黄类、奎尼丁、普鲁卡因胺等药物的传导抑制作用；酸血症肾小管酸中毒可对抗儿茶酚胺的升压作用，是机体对药物的敏感性发生了改变。二、常用药物的剂量调整方案1、降压药肾功能衰竭患者的降压治疗原则与非尿毒症患者大致相同，但在药物选择方面可能有所差异。如水负荷多的患者选用利尿药控制血压时，常推荐使用襻利尿药，因为肾小球滤过率（GFR）30 ml/分钟时，噻嗪类利尿药通常无法发挥作用；同时还应避免使用保钾利尿药，以防患者出现高钾血症。由于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可延缓肾功能损害的进展，是肾内科患者最常选用的降压药物。除贝那普利和福辛普利是经肝、肾双通道排泄外，多数ACEI类药物均经肾脏排泄，故ACEI 类药物的初始降压治疗通常从小剂量开始，对于慢性肾脏病3期以上的患者，还需严密观察可能引起的高钾血症、血肌酐升高等不良反应。2、降糖药（1）糖尿病肾病患者出现肾功衰竭时应慎重应用胰岛素和某些口服降糖药，因为此时使用上述药物或其代谢产物可能出现蓄积，引起低血糖反应或乳酸性酸中毒等严重并发症。（2）严重肾功能衰竭患者胰岛素用量一般应减量1/4-1/3，并注意根据血糖水平及时调整用量。（3）磺脲类药物需在肝代谢为活性或非活性代谢产物，药物及其代谢产物主要经肾排泄，肾功能衰竭时易造成药物蓄积，导致严重低血糖。（4）二甲双胍主要在肾脏清除，代谢甚少，在肾功能衰竭时可蓄积引起乳酸性酸中毒，因此慎用于肾功能衰竭患者。（5）阿卡波糖属于-葡萄糖苷酶抑制剂，在肾功能不全的患者应用比较安全。3、抗生素类各种抗生素在肾功能衰竭患者应用时的剂量调整方案不同，可大致分为以下3类。（1）不必调整剂量者如青霉素、强力霉素、利福平、红霉素、氧哌嗪青霉素以及异烟肼等。其中，强力霉素在严重肾功能衰竭时大部分由肠道排出，利福平和异烟肼在肾功能衰竭时不发生体内蓄积，而红霉素及其他大环内酯类抗生素在肾功能衰竭时，血浆半衰期仅稍延长，因此均无需减量。（2）需调整剂量或延长给药间期者如林可霉素、两性霉素B、甲硝唑、氨基糖苷类、头孢菌素类、多黏菌素类、乙胺丁醇、诺氟沙星以及万古霉素等。（3）不用或尽量避免使用者如四环素类、磺胺类、呋喃类、奈啶酸类以及头孢噻啶等。4、消化系统用药肾功能衰竭患者常伴发消化性溃疡等胃肠道疾病，反之此时应用某些胃肠道用药常引发不良反应。H2受体拮抗剂主要经肾排泄，尤其是西咪替丁可使血肌酐假性升高，肾功能衰竭时需注意调整剂量。虽然大部分胃动力药和止吐药在肾功能衰竭患者无须调整剂量，但由于甲氧氯普胺易引起锥体外系症状，故用于肾功能衰竭患者时应减量使用。另外，肾功能衰竭患者易并发高尿酸血症和痛风，此时应根据肾功能水平调整抗痛风药的剂量。肾功能衰竭患者应用秋水仙碱可引起肌痛和多发性神经病变。三、肾功能不全患者用药原则41、仔细了解患者的肾功能情况，计算肌酐清除率，同时还需了解其他病理生理状况，如肝功能、血清蛋白水平、酸碱平衡状况、电解质代谢状况等。应根据肾功能衰竭的程度调整部分药物特别是以原型经肾排泄药物的临床使用剂量，注意药物的相互作用，做到个体化用药。2、了解常用药物的药代动力学和药效动力学特点，必要时仔细阅读药品说明书或有关临床药理专著。熟悉肾功能不全及其他病理生理状况时的用药原则，首选肾不良反应相对较小的药物。3、对某些治疗窗(指低于中毒浓度的有效浓度范围)相对较窄的药物，如地高辛、氨茶碱、氨基糖苷类抗生素等，在允许的条件下测定药物血清或血浆浓度，指导剂量调整和风险评估。4、认真进行临床观察，及时发现不良反应，恰当处理。参考文献：1 陈海平.肾功能不全对药动学的影响及临床用药原则J.药物不良反应杂志.2005,4: 267- 271.2 Wali RK, Henrich WL. Recent developments in toxic nephropathyJ. Curr Opin Nephrol