家族性高胆固醇血症的治疗6.doc

欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书梁峰 方全 沈珠军 胡大一纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征是血浆胆固醇水平13 mmolL（500 mg/dL）、全身出现广泛的黄色瘤以及明显提早和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）。这些患者的成纤维细胞培养显示，结合和内化低密度脂蛋白（LDL）颗粒的功能严重缺陷，随后进一步研究显示其是由编码低密度脂蛋白受体（LDLR）两个等位基因突变所致。然而最近的基因研究提示，HoFH部分患者可能出现其他等位基因的突变，包括载脂蛋白B（APOB）, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）。如果不治疗，多数患者LDL-C明显增高并于20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不超过30岁。因此治疗的主要目的是，通过早期综合控制高胆固醇血症预防ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。但不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后HoFH通常才确诊，因此强调儿童期进行优化的治疗。最近研究进展突显，HoFH内在遗传缺陷和临床表型的患病率和异质性均较最初预计更严重复杂。因此欧洲动脉硬化学会共识专家组认真回顾了以往和新近的资料，制定该意见书便于对临床提供指导而识别和治疗HoFH患者。这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多个科室的医生，包括初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生以及内分泌科医生，他们常常第一时间接触到这些患者，并希望推荐转诊于合适的专家。当确定对HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样作为参考依据。一、临床和基因确诊的纯合子家族性高胆固醇血症患病率历史的观点，临床上HoFH的发病率估算为1/1000000，而杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）为1/500，虽然由于奠基者效应曾报道特定的种族人群发病率更高，如法裔加拿大人、南非白人或基督教黎巴嫩。但是最近非选择性人群显示，依据荷兰脂质诊所网络诊断标准HeFH的发病率可能高达约1/200左右，或分子定义诊断的HeFH发病率为1/244。相应HoFH可能达1/160000 300000人。二、纯合子家族性高胆固醇血症的遗传学研究1、遗传学研究正常情况，细胞内的LDLR运送到细胞膜，膜上的LDLR识别并结合载脂蛋白B-100（apoB-100，为LDL的主要构成蛋白），形成复合物。位于细胞膜表面被覆陷窝的LDLR-LDL复合物，通过LDLRAP1参与的相互作用形成内吞泡。内吞泡内复合物分离，apoB-100和脂类与溶酶体融合并降解，LDLR通过再循环到细胞膜。PCSK9作为一种转录后低密度脂蛋白受体抑制剂，并通过与其相互作用而结合LDLR将其降解，而非再循环。当编码LDLR基因出现功能缺失突变，LDLR不能合成并转运至细胞膜，或转运于细胞膜但功能发生改变。当apoB结合LDLR区域的基因出现突变，则其结合LDLR的功能降低，结果LDL颗粒摄入降低。编码PCSK9基因出现功能获得突变，更多LDLR降解，向细胞膜再循环的LDLR数量随之减低。编码LDLRAP1基因出现功能缺失突变，不能使LDLR与调节细胞内吞过程的细胞器相互作用，LDLR-LDL复合物内化受损。HoFH的遗传学和遗传异质性：各自携带家族性高胆固醇血症突变等位基因一个拷贝的杂合子父母生育子女后，25%子女携带两个野生基因（正常纯合子），50%为杂合子，25%携带两个家族性高胆固醇血症突变等位基因（HoFH）。遗传的特定基因和突变类型决定个体是简单纯合子、复合杂合子或双重杂合子。LDLR, APOB, PCSK9和LDLRAP1分别位于1、2、19染色体，导致家族性高胆固醇血症的突变率分别为95%、25%、1%和1%。绝大多数HoFH患者突变等位基因在同一基因内，称为“真正的纯合子”。基因确诊的HoFH多数患者有两个LDLR突变等位基因（MIM 606945），以及他们的父母均为HeFH。而最近，对类似于HoFH严重表型的某些患者研究，结果确定了其他三个基因的等位基因突变，这些辅助基因分别为APOB (MIM 107730)、PCSK9 (MIM 607786)和LDLRAP1(MIM 695747)。这些基因出现隐性表型，由于携带者父母血脂正常。患者可为两个等位基因相同突变的纯合子，更常见为的复合杂合子或双重杂合子。2、遗传异质性转化为表型的变异性不论内在的基因缺陷如何，HoFH表型的严重性取决于残留LDLR活性。基于患者体外培养的成纤维细胞检查，临床诊断的HoFH患者传统上分为受体缺失型（残留活性2%）或受体缺陷型（残留活性225%）。受体缺失型HoFH患者较受体缺陷型出现较高的LDL-C水平以及较差的临床预后。对携带APOB和PCSK9基因突变的患者，未曾进行系统评价残留LDLR活性。携带LDLRAP1基因突变的患者，成纤维细胞培养的LDLR活性正常，虽然原因仍然不清；但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较受体缺失型者较轻的表型。总体，各种基因型的平均LDL-C水平通常按下列顺序增加：HeFH双重杂合子（如，LDLR+PCSK9功能获得突变或APOB 突变）纯合子APOB缺失或PCSK9功能获得突变纯合子LDLRAP1或LDL受体缺陷型突变复合杂合子LDL受体缺陷型+LDL受体缺失型突变纯合子LDL受体缺失型突变。HoFH表型变异性的其他根源可能起源于小部分效应基因的变异体（常见的单核苷酸多态性），基因与基因和基因与环境的作用，以及非孟德尔式遗传和表观遗传的影响。新一代测序技术更多和更广泛的临床使用，对识别这种变异以及其他致病基因至关重要，所有这些对预后和治疗具有重要的意义。三、纯合子家族性高胆固醇血症的代谢特性LDL受体功能的受损导致HoFH患者的高胆固醇血症。虽然肝脏摄取LDL受损是主要和最直接的后果，但是其他代谢性变化干扰可能有助于导致HoFH相关的代谢特性和加速动脉粥样硬化性疾病。尽管体外和体内研究提示LDLR缺失型突变与apoB肝脏分泌过多有关，但HoFH患者ApoB代谢仍然无完整定义。另外，虽然甘油三酯水平常常在正常范围，但已观察到高甘油三酯血症，可能随着代谢综合征患病率的增加而更常见。富含甘油三酯的脂蛋白代谢减低可能起源于LDLR功能的缺陷，并可解释餐后血脂异常。家族性高胆固醇血症也出现相关的脂蛋白a（Lpa）血浆水平增高，其是通过未定义的机制，而该机制不直接涉及LDLR途径。HoFH患者Lpa水平趋向于较HeFH更高，独立于载脂蛋白a（ApoA）的基因变异。最后HoFH患者常出现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血浆水平低，可能由于高密度脂蛋白apoA-I的加速代谢，以及缺陷性高密度脂蛋白驱动的胆固醇外流。四、纯合子家族性高胆固醇血症的诊断依据基因和临床标准可以确定HoFH的诊断（如表1）。虽然基因检查可提供HoFH的明确诊断，但是应认识到即使进行详尽的检查，某些患者基因检查确诊仍然模棱两可；实际上不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。历史的观点，HoFH最常依据下列标准诊断：不治疗LDL-C血浆浓度13 mmol/L (500 mg/dL)，或治疗后LDL-C血浆浓度8mmol/L (300 mg/dL)；以及10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤，或父母不治疗均出现与杂合子家族性高胆固醇血症一致的LDL-C水平增高。表1：HoFH的诊断标准l 在LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1的基因位点，遗传学检查明确两个等位基因突变或l 不治疗LDL-C13 mmol/L (500 mg/dL)或治疗后LDL-C8 mmol/L (300 mg/dL) *同时10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤或父母不治疗均出现与杂合子家族性高胆固醇血症一致的LDL-C水平增高*这些水平的LDL-C仅仅是提示性，更低水平的LDL-C不能排除HoFH，尤其儿童或治疗后的患者1、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平在一个家族中，血浆LDL-C水平是鉴别的关键依据，与未受累及的成员相比，HoFH或HeFH家庭成员LDL-C水平分别约高出四倍和两倍。但是公众人口水平，HeFH和HoFH患者之间LDL-C水平可能明显重叠，基因证实的HoFH患者不治疗可能出现LDL-C水平 13 mmol/L (500 mg/dL)。尤其儿童常见，往往比成年人LDL-C水平较低。在荷兰确诊的HoFH儿童，50%以上LDL-C水平位于5.6- 9.8 mmol/L（一威格曼个人报道）。此种表型异质性至少部分由前述的遗传异质性能够解释。因此，LDL-C界限值不应该是诊断的唯一标准。实际上，治疗后LDL-C8 mmol/L(300 mg/dL)的界限值现在认为已过时，由于患者通常接受多重降脂治疗。这一点在一项最近试验明确证实，其中基因确诊的HoFH患者，当使用多种降低LDL-C药物时，基线LDL-C可低至3.9 mmol/L (150 mg/dL)。2、黄色瘤和角膜弓儿童出现皮肤或结节性黄瘤，虽然并不与HoFH特异相关，但高度提示诊断。出现角膜弓增强临床诊断证据。正如LDL-C水平的高低不同状况，内在的突变可以部分解释黄色瘤出现和范围扩展的年龄变异性，同时黄色瘤较早期的外观表现与受体缺失和受体缺陷的相对比例状态相关。胆固醇在肌腱和关节的沉积可导致肌腱炎和关节痛，影响患者的生活质量，以及需要手术切除。罕见病例，患者可能在脑部、纵隔、和臀部的肌肉出现巨大异位胆固醇黄瘤。转诊追踪幼儿黄色瘤的出现通常是HoFH诊断的关键因素，所以早期诊断的关键是及时识别。HoFH患者出现LDL-C水平明显增高以及无神经、认知、和眼部症状则可与脑腱黄瘤病鉴别。3、家族史详细的家族史通常是疑似家族性高胆固醇血症（FH）综合性评价的基础，尤其HoFH。常染色体显性突变（LDLR、PCSK9、APOB基因）的患者，父母必然均为杂合子并因此出现LDL-C水平升高（通常本国特定年龄和性别标准的95百分位数），以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病强阳性家族史（第一代亲属中男性55岁和女性60发病）。常染色体隐性遗传性高胆固醇血症（由于LDLRAP1基因突变）的患者，父母可能出现LDL-C在正常范围，以及一个家族世系的延伸检查可能揭示常染色体隐性遗传模式。系统性级联或伺机性筛查对HeFH准父母患者可能提供产前明智的决定；以及出生时诊断为HoFH患者，可以早期治疗。HoFH的诊断也可指导“反向”级联筛查父母和亲属，确定FH患者。4、与-谷固醇血症鉴别诊断 虽然多数患者HoFH的诊断相对简单，但另外一种脂质代谢紊乱疾病，-谷固醇血症也称植物固醇血症，可能出现非常相似的表现，童年出现血浆胆固醇显著升高相关的肌腱和/或结节性黄瘤以及动脉粥样硬化并发症。但是相比较，基因学诊断的-谷固醇血症患者并不总是发生动脉粥样硬化性疾病。与常染色体隐性遗传的高胆固醇血症相似，-谷固醇血症呈现常染色体隐性遗传模式，因此父母可能胆固醇水平正常。-谷固醇血症与HoFH鉴别的两个重要特征是，明显升高的血浆植物甾醇浓度（30倍）；以及升高的胆固醇对节食和胆汁酸螯合剂或依折麦布治疗反应良好，20岁后并不持续升高。通过基因分析明确诊断，显示两个ABC转运体基因（ABCG5 和/或ABCG8）突变是-谷固醇血症的致病基因。总之，该共识专家组推荐，通过临床特征和家族史的详细评估做出诊断，以及当HoFH的诊断不确定时进行基因检查，或促进“反向”级联筛查。对任何患者均强烈推荐“反向”级联筛查。五、心血管并发症和自然病史 出生后血浆LDL-C水平显著升高的负担在于HoFH独特的动脉粥样硬化性心血管并发症。胆固醇-年计分，为高胆固醇血症持续时间和严重性的综合指标，与HoFH患者在血管和血管外间隙胆固醇沉积直接相关，因此强化了这样的概念，绝对LDL-C水平的升高影响心血管病理表现的严重性。临床诊断的HoFH，虽然有报道童年发生心绞痛、心肌梗死和死亡，尤其LDLR缺失患者，但首次严重心血管事件常常发生于青春期。LDLR缺失的HoFH患者不治疗极少存活超过二十岁。虽然LDLR缺陷的HoFH患者具有较好的预后，但几乎所有患者30岁前进展为临床表现明显的动脉粥样硬化性心血管疾病。可是仍需要长期研究，对基因确诊HoFH而无严重临床表现患者，评估其心血管风险。HoFH的特征是动脉粥样硬化加速化，通常侵犯主动脉根部，损害冠脉开口，但同时也累计其他部位的血管床，包括颈动脉、降主动脉、回肠-股动脉和肾动脉。主动脉根部和主动脉瓣尖的胆固醇和钙沉积，以及纤维化和炎症，可导致主动脉辦上狭窄，这些表现常发生于几岁和十几岁。患者最初可能无症状，仅出现皮肤和肌腱黄色瘤，主动脉瓣区可能闻及心脏杂音。成人患者常常观察到升主动脉和降主动脉的早期累及，伴随着主动脉过早严重的钙化。胆固醇在瓣叶的沉积也可导致二尖瓣反流。 重要的是，即使当胆固醇降低时，主动脉瓣和瓣上病变也可能进展迅速，是由于血流动力学刺激的后果和受累区域进行性纤维化。呼吸困难、舒张性和收缩性左室心力衰竭、以及心源性猝死也常见。幼儿出现的第一症状和体征常与主动脉瓣狭窄和反流有关。由于冠脉粥样硬化导致供氧的降低以及继发于左室肥厚和左心室流出道梗阻的左室需氧量增加，所以心绞痛可发生于任何年龄，取决于病变进展的速度和表型的严重性。1、亚临床动脉粥样硬化的筛选 鉴于HoFH患者早发严重ACVD极高危状态和快速进展，适宜于定期筛查亚临床主动脉疾病和冠心病（CHD）。共识专家组推荐， HoFH患者诊断的同时应接受全面的心血管检查评价，随后每年进行心脏和主动脉多普勒超声心动图评价，以及如果可行每五年进行CT冠脉造影（CTCA）筛查，权衡辐射暴露和亚临床血管病变的严重性后，如果临床需要则应进行更频繁的检查评价。CT冠脉造影可检查钙化和非钙化斑块所致的管腔阻塞，以及只要儿童年龄允许可结合心肌负荷试验结果。虽然负荷试验不是检查亚临床疾病的最佳策略，但可以用于CT冠脉造影和心脏核磁共振（MRI）检查受限的患者。由于担心年轻患者的辐射暴露，所以CTCA必须用至少64 排CT扫描仪，最好320排或双源扫描仪，辐射暴露应适合于体重。主动脉粥样硬化的程度也可由MRI或经食管超声心动图评价。 负荷试验和有创性冠脉造影适宜于临床症状提示缺血或瓣膜功能障碍、或无创性心脏检查评价出现异常的患者。鉴于冠脉开口病变的高发率，猝死的风险以及由于年龄不能进行负荷试验，所以有创性血管造影可能适宜于严重病变的幼儿。其应该由经验丰富的儿科介入心脏病专家进行。冠状动脉血运重建适宜于严重冠心病患者，主动脉瓣置换术适宜于严重左心室流出道梗阻患者。任一手术，治疗必须考虑主动脉根部病变，由于通常该部位粥样硬化斑块和钙化严重侵犯。主动脉根部重建术可能需要同时主动脉瓣置换。这些患者应该遵循专家小组意见，包括密切合作的血脂专家和心脏专家，使治疗措施最佳化，包括抗血小板药物治疗，感染性心内膜炎预防（尤其人工瓣膜和瓣膜置换的患者），以及瓣膜修复和冠脉病变的外科手术干预。六、纯合子家族性高胆固醇血症的现代治疗鉴于ACVD并发症与HoFH有关，降低LDL-C升高的负担是关键。所有HoFH患者应该推荐低饱和脂肪、低胆固醇、心脏健康的饮食；但既使严格依从，饮食对高胆固醇血症的严重程度影响不大；应该鼓励患者积极活动。主动脉瓣狭窄可能加重劳累性心绞痛和晕厥，体育运动前推荐进行主动脉和冠脉开口病变的仔细评价。虽然其他危险因素，如吸烟、高血压、和糖尿病应进行积极控制达标；无症状患者阿司匹林是有价值的；但治疗最重要的目的是尽可能降低LDL-C水平。1、药物治疗 该专家共识强烈推荐，降脂治疗应该尽早开始，基于证据显示治疗可延迟ACVD的临床发病。与最近发布的指南一致，HoFH患者LDL-C的靶目标2.5 mmol/L (100 mg/dL) 儿童3.5 mmol/L (135 mg/dL)，临床确诊ACVD的成人为1.8 mmol/L (70 mg/dL)。但是这种靶目标具有挑战性，以及需要仔细评价治疗方案的获益与风险。专家组也认识到HoFH的基因和表型异质性可能导致对传统和新型降脂治疗反应出现更广泛的变异。 他汀类药物证明有效，为HoFH的主要治疗方法，既使为受体缺失的患者，显示可降低心血管疾病和全因死亡率。但是即使最有效的他汀药物使用最大的剂量，血浆LDL-C水平也只有中等下降，多数患者观察到1025%的降低。常染色体隐性遗传的高胆固醇血症似乎对治疗相对更有效。加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布进一步降低LDL-C1015%，因此只要LDL-C水平降低3040%，则不良事件发生最少以及成本相对较低。他汀与其他降低胆固醇药物的联合已成功用于HoFH患者，可进一步降低LDL-C水平，包括胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类、和普罗布考，尽管联合使用受到耐受性和实用性的限制。2、脂蛋白血浆置换 LDL-C的体外去除，虽然是昂贵并耗时的治疗，但如果可用其是HoFH的重要辅助治疗。致动脉粥样硬化脂蛋白的选择性去除替代了最初非选择性血浆置换的方法（血浆去除）。单项治疗就可将治疗前LDL-C水平相对降低55-70%，每周一次的去除治疗可获得接近于正常水平的LDL-C水平。长期治疗常常导致皮肤黄色瘤的消退。置换治疗的副作用包括低血压、腹痛、恶心、低钙血症、缺铁性贫血、和过敏性反应。这些副作用极少为严重状态，但可能变得衰弱。由于严重低血压的风险禁忌合用血管紧张素转换酶抑制剂，其取决于使用的技术，尤其硫酸葡聚糖LDL吸附和血液灌流方法。虽然缺乏随机研究，但临床证据显示长期脂蛋白血浆置换治疗可有助于斑块消退和/或稳定以及改善预后，如回顾性综述所述，对HoFH具有合理的价效性，尤其表型严重者。是否有其他作用增添心血管预后的益处仍需确立，包括明显降低Lp(a)。积累的证据强烈推荐，血浆置换越早，预后越好。治疗起始的年龄和频度代表临床可行性、成本和LDL-C靶目标临床需要的平衡。非常年轻的患者，静脉通路可能是问题，尽管外周静脉插管能够成功。理论上最佳的治疗频数是每周一次，但多数医院每两周进行一次。怀孕期间脂蛋白血浆置换可以持续进行。与当前指南一致，该共识小组推荐HoFH患者应该考虑脂蛋白血浆置换治疗。尽管治疗启动的年龄和频次是就诊医院、疾病严重性、支付能力和患者选择的权衡确定的，但应尽早开始治疗，最好5岁前而不晚于8岁。3、肝移植和其他手术治疗肝移植可矫正LDL清除最活跃器官的分子缺陷，导致LDL-C水平明显的改善。单纯肝移植或与心脏移植联合，虽然为一种成功的治疗策略，但有多种弊端，包括移植术后并发症高危状态和死亡率、供体缺乏、终身服用免疫抑制剂。虽然部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术并不推荐，但极严重表型患者而且更有效的治疗受限时，也可考虑。总之共识组专家强调，生活方式改善、他汀（联合或不联合其他降脂药物）和脂蛋白血浆置换联合用于治疗HoFH患者。虽然对轻微表型的患者该联合治疗足可获得LDL-C靶目标，但专家组认识到现存的降脂治疗通常对HoFH患者难以控制，以及血浆置换临床实践的限制。不同作用机制的新型降脂药物有可能改善该疾病的治疗。七、影响低密度脂蛋白生成的新型治疗方法洛美他派（Lomitapide）和米泊美生钠（mipomersen）是最近美国食品药物监督管理局分别批准用于18和12岁HoFH患者的辅助治疗。洛美他派也被欧洲医药学会批准。虽然通过不同的方式作用于不同的蛋白，但两种药物均干扰含apoB脂蛋白的合成和释放，而非促进其在血循环的清除。虽然HoFH特征为LDL的血流清除严重受损，但这些新药物仍意味着是高胆固醇血症治疗很有希望的方法1、洛美他派（Lomitapide）洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）的口服抑制剂。乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）在肠道和肝脏组装过程中，MTP负责分别将甘油三脂和磷脂转运于其中。MTP的抑制导致这些脂蛋白向血循环的分泌释放降低。在一项HoFH患者开放试验中，洛美他派使用其最大耐受量，联合标准治疗包括LDL 血浆置换，26周时降低血浆LDL-C和apoB水平约50%以及Lp(a)约15%，随后12个月的随访显示持续LDL-C降低。最常见的不良事件是胃肠道症状和肝脏脂肪堆积。胃肠道不良事件（如，恶心、腹胀、腹泻）通过逐渐增加剂量方案联合持续低脂饮食（脂肪占供给能量20%）以及进餐时间外给药而降低。10例患者（34%）出现丙氨酸氨基转移酶升高（ALT）正常上限3倍。其发现肝脂肪堆积，到26周平均水平为9% (034%)而78周平均水平为8% (019%)。2、米泊美生钠（mipomersen）米泊美生钠是第二代反义寡核苷酸，皮下注射给药，作用于apoB的信使核糖核酸（mRNA），apoB为LDL和其前体VLDL的主要蛋白。米泊美生钠降低apoB mRNA的翻译以及核糖体内apoB的合成，导致VLDL的分泌释放减少。在一项HoFH患者的双盲安慰剂对照试验中，米泊美生钠在标准降脂治疗的基础上每周200mg，与安慰剂对照26周时导致LDL-C、apoB、Lp(a)自基线分别平均进一步降低25%、27%和31%。最常报道的不良事件是注射部位反应（76%的患者），部分患者长期持续；流感样症状，典型出现于注射后2天。曾报道米泊美生钠治疗期间ALT升高，12%的患者升高正常上限的3倍，同时伴或不伴有肝脏脂肪含量的增加，但多数患者在随后的治疗期间下降。虽然高胆固醇血症患者包括HeFH患者，米泊美生钠治疗28周后肝脂肪含量平均增加约5%（-1 to 37%），但米泊美生钠治疗HoFH患者的试验并不常规检查肝脂肪含量。洛美他派和米泊美生钠治疗期间观察到的肝脂肪含量增加可能与疗效的强度相关。有限的资料提示，暂停治疗后该副作用可逆转。由于肝毒性的潜在风险，两种药物均批示控制使用。虽然LDL-C大幅降低相关的潜在心血管益处，可能远远超过在理论方面此种极高危患者的脂肪性肝炎和纤维化风险的增加，但显然有必要系统评价长期疗效、预后以及肝脏安全性。而且，两种药物的不良事件可能限制其长期应用。洛美他派也禁用与中强度CYP3A4抑制剂合用。此外，虽然洛美他派未对18岁的HoFH患者进行评价，而米泊美生钠未对12岁或接受血浆置换的患者评价，但如果其他选择治疗均已使用，快速进展的动脉粥样硬化事件仍发生，应该考虑只有通过特殊的给药方案使用药物。无疑，与血浆置换和最新治疗方法相比，他汀和其他传统的降脂药物在世界范围适用并负担得起。虽然这些新的治疗方法价格可能令人困扰，但相对HoFH患者获得充分治疗的总体费用仍然低，由于其使用量极少以及可能被治疗心血管并发症相关的费用所抵消。八、未来的选择许多新型药物可能对HoFH患者提供治疗选择。针对PCSK9的单克隆抗体治疗正在开发。对HeFH患者，在联合降脂治疗的基础上，加用该治疗可使血浆LDL-C水平降低达65%。随后概念性研究的一项证据显示，伏洛单抗（evolocumab、AMG 145）每两周皮下注射420mg，对受体缺陷性HoFH患者降低血浆LDL-C水平达26% (平均3.0 mmol/L)；在安慰剂对照3期临床试验中伏洛单抗降低LDL-C水平达31%。虽然PCSK9水平的明显升高与HoFH相关，但通常不治疗或使用他汀治疗；对LDLR缺陷突变或PCSK9功能获得突变的患者，PCSK9抑制剂作为辅助治疗，可提供额外的治疗方法而优化降低LDL-C。同时胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂显示，通过增加含apoB脂蛋白的降解显著降低LDL-C和Lp(a)水平。初步结果提示，与他汀联合对HoFH患者可能有效。最后HoFH患者肝移植后，严重高胆固醇血症的快速降低对如下假说提供强有力的支持，LDLR的肝脏表达通过基因置换不仅能降低LDL-C水平，而且可使HoFH患者对现有或新的治疗反应更强。实际上研究基因置换治疗的早期尝试导致部分HoFH患者LDLR的短暂表达。拟人化的HoFH小鼠模型最近获得成功，使用AAV8介导的基因治疗方法，支持进一步开发研究。九、其他问题除了高胆固醇血症的药物治疗外，HoFH患者治疗应该解决其他相关问题。HeFH的诊断可能对患者心理社会功能和生活质量带来影响，而对HoFH患者甚至更为严重，提示需要整合心理支持于患者的日常治疗中。因此该专家组推荐父母和儿童应该受到有关HoFH知识的适当培训，从而提供关于治疗策略共同决定的基础。对女性患者，避孕和怀孕应该适当讨论，因为HoFH患者通常禁忌激素避孕，强烈推荐其他避孕方法。怀孕的后果也值得考虑，由于停止药物治疗使高胆固醇血症加重，再加上高水平雌激素和孕激素对脂蛋白代谢的影响。由于缺乏适当的研究只有基于目前的经验，共识组推荐要求怀孕的女性应进行充分讨论和详细的心血管评价。怀孕非禁忌时，强烈推荐脂蛋白血浆置换。表2 欧洲动脉粥样硬化学会共识专家推荐总结 1、诊断参照表1的诊断标准，疑似诊断的患者应该转诊于专业中心进行合适的综合治疗。应该考虑进行基因检查分析，进一步确诊临床诊断，鼓励家族成员检查（反向级联筛查），当临床表现对HoFH和HeFH的鉴别不明确时协助诊断。2、筛选亚临床ACVD：患者在疾病诊断的同时就应进行全面的心血管评价，随后每年多普勒超声心动图评价心脏和主动脉，进行负荷试验评价，以及如果适用每5年进行CT冠脉造影检查或需要时更频繁的检查。3、治疗，HoFH 现代治疗主要是，生活方式改善、他汀（合用或不合用依折麦布）以及如果适用进行血浆脂蛋白置换的联合治疗。降脂治疗应尽早启动。所有HoFH应考虑脂蛋白血浆置换治疗，并尽早启动，最好是5岁以内而不应超过8岁 。HoFH患者应考虑洛美他派和米泊美生钠为辅助治疗，以进一步降低血浆LDL-C水平。4、其他问题，女性患者避孕和怀孕是关键问题，应该进行充分讨论。HoFH 患者通常禁忌激素避孕，优选其他避孕措施。想要怀孕的女性应进行会诊讨论和详细的心血管评价。当怀孕非禁忌时应继续进行血浆脂蛋白置换治疗。心理支持应整合于日常治疗中，病人和家属支持小组显然有效果。应该考虑手术切除大的皮肤或结节性黄瘤，为改善运动功能和美观。十、共识小组建议及总结专家组推荐总结如表2，早期诊断和早期启动降脂治疗是至关重要的。虽然基因检查通常可提供HoFH明确诊断，但临床医生应该认识到部分患者