固体制剂生产过程中常见问题和处理方法

固体制剂生产过程中常见问题和处理方法一、 质量问题制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。（一） 片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法1. 松片片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%60%），混匀后压片。药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。2.裂片片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。3.粘冲与吊冲压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。4.片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。车速过快，填充量不足。先下冲长短不一，造成填料不一。分配器未安装到位，造成填料不一。5.崩解延缓指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：（1）片剂孔隙状态的影响 水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明： L2=Rcos/2t上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，为液体的表面张力，为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力和接触角。影响这四个因素的情况有： 原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。 颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。 压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。润滑剂与表面活性剂。当接触角大于90时，cos为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角，如果较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角，使cos值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图4-14所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。 （2）其他辅料的影响 黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）树胶（如阿拉伯胶）糖浆淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。 崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。（3）片剂贮存条件的影响片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。6.溶出超限片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后，经过崩解、溶出、吸收产生药效，其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多，表面积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少药物的片剂虽可迅速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需采取一些其他的方法来改善溶出。（1）研磨混合物疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。（2）制成固体分散物将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后，加入适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。（3）载体吸附将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，大大加快了药物的溶出速度。7. 片剂含量不均匀所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。（1）混合不均匀混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；主药粒子大小与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求一致，以便混合均匀；粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。（2）可溶性成分在颗粒之间的迁移这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中，颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗粒内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后，水溶性成分就集中在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀，但颗粒干燥后，大部分色素已迁移到颗粒的外表面，内部的颜色很淡，压成片剂后，片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现，最根本的办法是选用不溶性色素，例如使用色淀（即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中）。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的干燥方法中是很难避免的，而采用微波加热干燥时，由于颗粒内外受热均匀一致，可使这种迁移减少到最小的程度。颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑，对片剂的含量均匀度影响不大，但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度，尤其是采用箱式干燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时，必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。采用流化（床）干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态，并不相互紧密接触，所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移，有利于提高片剂的含量均匀度，但仍有可能出现色斑或花斑，因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态，颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用，会使细粉增加，而颗粒表面往往水溶性成分较高，所以这些被磨下的细粉中的药物（水溶性）成分含量也较高，不能轻易地弃去，也可在投料时就把这种损耗加以考虑，以防止片剂中药物的含量偏低。8. 花斑与印斑片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格，产生原因和解决方法。黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可采用适当方法，使着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。复方片剂中原辅料深浅不一，若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压片，若压片时发现花斑应返工处理。因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需清除油污，并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。压过有色品种清场不彻底而被污染。9.其他问题(1)叠片 指两片叠成一片，由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片或由于下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，应解决粘冲问题与冲头配套、改进装冲模的精确性、排除压片机故障。(2)爆冲 冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。由于冲头热处理不当，本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大，以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法、加强检查冲模质量、调整压力、注意片剂外观检查。如果如果发现爆冲，应立即查找碎片并找出原因加以克服。(二)片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法糖衣片包衣工序复杂，时间长，易发生的问题多，如龟裂、露边、麻面、花斑等，从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。(1)起泡 原因是固化条件不当，干燥速度过快，应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。(2)皱皮 片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附，两次包衣间加料间隔时间过短，喷液量过多。应掌握包衣材料的特性，调节间隔时间，适当降低包衣液的浓度，减少喷液量。(3)色泽不匀 色素与薄膜衣材料未充分混匀，或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当，在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次，或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度，减慢干燥速度。(4)衣膜强度不够 包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。改变衣膜配方，增加衣层厚度。肠溶膜包衣，除上述问题外，还有：在胃部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比，增加包衣层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，原因是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发生变化，与胃液渗透有关，当胃液渗入片心时，片心膨胀，待进入肠液时，肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比，掌握包衣层次，选用适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。(三)胶囊剂 (1)溶出度不合格 其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进行工艺验证。(2)装量差异超限 引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。(3)吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。(4)抗生素类效价下降 抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。(四)注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法 (1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。(2)热原检查不合格的原因 瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80以上保温或65以上循环。生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。(3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。(4)装量不合格粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。 (5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。 二、 设备故障设备发生故障是不可避免的，但设备发生故障不但影响正常生产，而且有可能给产品质量带来风险，因此必须将设备故障的发生降到最低限度。发生故障，应该及时维修。高速压片机 压制同一规格药片时，压力显示值突然变得很大，机器无法正常工作 主压力传感器与电脑之间的连接电缆可能有断线主压力传感器的放大器的零点发生严重漂移 断电并断开电脑连接的电缆，测量电桥阻值，如有开路或短路，应分段检查电缆，排除故障调整主压力传感器的放大器 机器跑药粉多 分料盘与模盘配合间隙太大刮料器与转台的缝隙过大中模高于转台 检查平台与模盘的平行度，并控制其间隙在0.04-0.06mm之内检查调整贴紧检查调平 按下接通离合器按钮，转台不能旋转 电磁离合器断线或断电离合器摩擦片之间的间隙过大压片机的负荷过大按钮及插件不良 测量离合器阻值和工作电压检查、调整检查参照电原理图检查控制线路全自动硬胶囊填充机 排送胶囊不能入到囊板孔中 卡囊弹簧开合时间不当，推囊爪、压囊爪位置不当 调整限位块至适当位置，调整推、压囊爪位置 胶囊体、帽分离不良 真空分离器表面有异物，造成与下囊板贴合不严底部顶杆位置不当，上、下囊板错位囊板孔中有异物真空管路密封不严，真空度达不到要求 排除废囊。清除异物调整顶杆位置。紧固囊板用毛刷清理清理过滤器，检查真空系统，调节表压 离合器过载 因计量模板错动，使充填杆与计量孔不对中，造成摩擦力增大，甚至卡死因药粉黏潮造成计量模板与密封环境摩擦力增大计量盘与密封环间隙不当离合器力矩变小 松开讲师模板紧固螺钉，用调试杆调整后拧紧紧固螺钉调整药粉黏度、干燥度调整计量模板与密封环间隙转动离合器螺母，增加摩擦力拉丝灌封机 缺瓶灌液 电气控制线路断路电磁铁吸力弱顶杆螺母松动 更换线圏或接通断路清洗吸铁装置内腔，或调节电吸铁芯间隙旋紧螺母 有瓶无药液 顶杆栓污染堵塞，弹簧不能复位电气控制线路短路 拆洗或更换弹簧排除电气故障设备 故 障 记 录 产 生 原 因 处 理 方 法螺杆式粉针分装机 运转中突然停车或开不起车 剂量螺杆跳动量过大计量螺杆与粉嘴接触，造成控制电器自动断电 拆卸漏斗，调整计量螺杆调整漏斗，使粉嘴不与计量螺杆发接触 胶塞盖不到瓶口上或胶囊连续下落 胶塞卡口与瓶子不对位胶塞卡口松 调整卡口与瓶子的对中性调整胶塞卡口软膏自动灌装封口机 管杯对位不准 马氏机构传动条(链)销、键松动马氏轮槽、滚子磨损严重造成间隙过大连续马氏机构和杯盘的一对圆锥齿轮磨损严重、间隙过大 紧固或更换销、键更换马氏机构更换圆锥齿轮 软管折尾歪斜、不整、不贴合 包装材料尾部卷曲，长短不一三道折尾的高度调节不当翻转折刀及其轴套磨损严重，造成翻转折刀与铲刀的间隙过大翻转折刀和铲刀的缝合线与杯轴线偏离各连杆孔、销轴磨损严重 要求软管尾部圆整，无卷的，管身长度公差+0.5mm根据软管尾部合理的折叠部位，严格调节的折尾装置的高度更换翻转折刀及其轴、套调节缝合线与杯轴线趋近重合连杆扩孔加套，更换销轴注：本表内容摘自医药工业设备维护检修规程。药品生产所涉及的设备大多处于洁净环境中运行。因此对参加这些设备维修的人员，也必须进行GMP培训，让其了解卫生及微生物学方面的知识，了解进入洁净区域的有关SOP。使他们能遵守洁净车间的有关制度，也使因设备维修而破坏洁净环境的影响减少到最低限度。在线维修，即在该设备所在的原安装位置进行维修。但维修前应清场，将所有与药品生产有关的原辅料、中间体、半成品、包装材料等清理出维修现场，维修工作也不得影响其他工序的生产，否则应停止生产。对于注射剂等万级洁净区域设备的维修，在生产过程中，进入的维修人员应按万级洁净区的更衣要求更衣，需带入的工具及零配件也应按要求清洗、灭菌后进入洁净区。有的制药企业在车间内设专门维修间，需维修的设备运到维修间维修，同时将完好的设备运到需维修的设备位置，这样可避免因维修而影响生产。生产过程中很可能发生意外情况，如设备、通风系统出现故障或停电。因此必须有应急措施，确保生产仍处于受控状态。首先应制订意外情况的应急措施的制度，并对员工进行培训，让他们知道在发生意外情况时应该采取的措施。设备故障，立即通知维修人员进行维修。通风系统故障或停电，不要打开通向低级洁净区的门，立即向上级报告，操作人员应在原地静候尽可能减少人员走动，如通风系统故障在短期内排除及停电在5min内恢复，生产可继续进行。如故障及停电时间较长，人员应慢慢离开操作间，开门、关门应轻手轻脚，尽可能减少对环境的破坏。空气净化系统恢复后，应待运转一段时间后(具体时间应根据停电或故障时间的长短，及空气净化系统的自净能力由验证数据确定)或者由环境监测人员对环境进行监测，符合要求后方可开始生产。对于注射剂，此种情况下，灌装线(分装线)上的空瓶及胶塞要全部作废品处理。同时应对灌装设备进行在线清洁和在线灭菌，并对环境进行清洁和灭菌。铝塑泡罩包装单元操作在泡罩成型、热压封合等方面出现问题的解决铝塑泡罩包装机由于生产厂商的不同而存在着很多种形式，国内外产品的性能水平也存在着很大的差异，现有的铝塑泡罩包装机大体可以分为如下四类：滚筒连续式铝塑泡罩包装机（此种机型已逐步淘汰）、板滚连续式铝塑泡罩包装机、平板间歇式铝塑泡罩包装机、平板连续式铝塑泡罩包装机（此种机型尚未广泛使用）。铝塑泡罩包装机可以按成型和热压封合方式来区分，成型分为滚筒式和平板式。平板式正压成型效果好于滚筒式真空成型；热合也分为滚筒式和平板式平板式热压封合效果好于滚筒式热压封合，而滚筒式热压封合在速度、可*性等方面优于平板式热压封合。根据生产经验，发现铝塑泡罩包装机在使用中容易在泡罩成型、热压封合等方面出现问题，下面简要介绍如何解决这些问题。、泡罩成型根据泡罩成型是薄膜（硬片）加热后通过模具并利用压缩空气或真空成型为所需要形状、大小的泡罩的原理，因此当成型出的泡罩出现问题时需要从以下几方面着手解决：（）薄膜（硬片）是否为合格产品；（）加热装置的温度是否过高或过低；（）加热装置的表面是否粘连；（）成型模具是否合格，成型孔洞是否光滑，气孔是否通畅；（）成型模具的冷却系统是否工作正常、有效；（）滚筒式负压成型的真空度、排气速率能否达到正常值，管路有无非正常损耗；（）平板式正压成型的压缩空气是否洁净、干燥，压力、流量能否达到正常值，管路有无非正常损耗；（）平板式正压成型模具是否平行夹紧带，有无漏气现象。、热压封合在滚筒式铝塑泡罩包装的热压封合过程中，带与铝箔是由相互平行的滚筒状热封辊和网纹辊在一定温度和压力作用下作啮合式对滚来完成热压封合的。热封辊和网纹辊的接触为线性接触，所需要的压力相对较小。在平板式铝塑泡罩包装的热压封合过程中，带与铝箔是由相互平行的平板状热封板和网纹板在一定温度和压力作用下在同一平面内来完成热压封合的。热封板和网纹板的接触为面状接触，所需要的压力相对较大。不论是滚筒式还是平板式热压封合，当出现热封网纹不清晰、网纹深浅不一、热合时带跑位造成硌泡等问题时需要从以下几方面着手解决：（）铝箔是否为合格产品，热合面是否涂有符合要求的热溶胶；（）加热装置的温度是否过高或过低；（）带或铝箔的运行是否有非正常的阻力；（）热封模具是否合格，表面是否平整、光滑，带上成型出的泡罩能否顺利套入热封辊（板）的孔洞内；（）网纹辊（板）上的网纹是否纹路清晰、深浅一致；（）热封模具的冷却系统是否工作正常、有效；（）热封所需的压力是否正常；（）热封辊（板）和网纹辊（板）是否平行。、有些技术先进的铝塑泡罩包装机装备有各种自动监控装置，能够起到各种保护作用，在发现下列问题时自动停止机器的运行：（）安全防护罩打开；（）压缩空气压力不足；（）加热温度不够；（）薄膜或铝箔用完；（）包装的药品用完；（）某些工位机械过载；（）电路过载。在下列问题没有解决之前，机器不能够启动运行：（）安全防护罩未完全关闭；（）压缩空气压力不足；（）加热温度不够；（）缺少或铝箔薄膜；（）过载或其它故障尚未排除；（）功能按键的设置有误，急停开关键未复位等。除上面提到的这些问题以外，在铝塑包装机的实际使用中可能还会遇到其它各种问题，需要具体问题具体分析，仔细认真地查找问题的产生原因是排除并解决问题的关键。泡腾片经验大全一、我也作了一段时间的泡腾片，感觉如果要作成水溶性的泡腾片的确不容易，粘冲是一个很难解决的问题，不妨考虑用酒石酸代替柠檬酸，那样吸潮性就会大大降低，在50%的湿度下也能压片，如果执意要用柠檬酸，那你的湿度要控制在30%以下，温度不能超过25度，否则很难做到不粘冲，我就是因为柠檬酸工艺要求太苛刻才改用酒石酸的，润滑剂用PEG6000：氯化钠=2：3的比例，效果不错，你可以试试，而且工艺要求宽松。但是酒石酸遇到钙镁离子容易产生浑浊，药检所检验时用的是蒸馏水，则不会出现这个问题，所以报检没有问题。PS：根据你的处方来看，你不象是要作成水溶性泡腾片，那样的话建议你加微分硅胶，但是不要用硬脂酸镁，那东西泡腾后产生浮沫，影响观感，患者不容易接受。二、VC25柠檬酸11碳酸氢钠35羧甲基淀粉钠8乳糖12阿斯巴甜1.5甜橙香精1PVPK304PEG60001微粉硅胶1;硬脂酸镁0.5三、VitaminC(AscorbicAcid)EffervescentTabletsNV(500mg)1.formulationI.Sodiumhydrogencarbonate.500gTartaricacid.430gII.Kollidon251.8g2-Propanol.200ml四、其余的不用考虑，就是车间相对湿度太高，造成辅料变潮。所以我建议打开空调系统，降低相对湿度！即可！我原来做的泡腾片开始的时候也是很粘冲，后来我用了2种润滑剂，PEG6000和微分硅胶，之后把湿度好好的控制了一下，硬脂酸镁的确会有混浊！微粉硅胶也会有沉淀的。我看只有PEG6000好些，但效果不明显。最好的方法是将柠檬酸换成酒石酸或富马酸，配制将下列原料倒入LOEDICE(4)混合器中，分6步混合5分钟：1、酒石酸和重碳酸钠；2.抗坏血酸和抗坏血酸钠；3.PEARLITOL200SD桔子香料和糖精钠；4.分3步加1/3的PEG6000和苯甲酸钠；5.用20毫米平斜冲头在EXACTA21(5)中加压20分钟。片重：2.25克硬度：60N分解时间：大约1分钟。五、我以前作过泡腾片，粘冲是一个经常遇到的问题，用酒石酸代替柠檬酸，吸潮性的确会大大降低，但是口感就不如柠檬酸的好了。看看饮料里常加的矫味剂就知道了，用酒石酸的很少，那是因为口感不好。对于湿度，我的经验是要控制在30%以下，温度尽量低，否则很难做到不粘冲。润滑剂用PEG6000还是不错的。应该使用微粉硅胶，而不用硬脂酸镁，因为泡腾后产生的浮沫，的确观感太差。另外就是硬脂酸镁是疏水性的，肯定影响片子的崩解，泡腾片的崩解一般要求是五分钟之内，水温15到25度之间，溶解或分散在水中，无颗粒状物留存.六、用好的润滑剂，peg的润滑效果实在不敢恭维，成本可以接受的话，用jrs的硬脂富马酸钠，宣传是可溶的，防粘效果我自己比较过，和硬脂酸镁差不多。2.楼主用可压性淀粉作填充剂，会不会有沉淀？3.peg乙醇溶解包裹，制备的颗粒，酸碱颗粒会有色差，压片后有暗斑。楼主是否能接受？个人意见。同意楼上的，硬脂酸镁不容于水，会使药品产生浑浊沉淀，PEG较好，而且6000的效果要好于4000，建议用6000。另外，湿度和温度的控制很重要。温度过高，中药浸膏会出现溶解现象，很容易发粘，湿度就不用细说了吧，泡腾片吸潮可是很雷害的哦！所以建议楼主从以上两个方面考虑，可能会有所帮助！七、泡腾片一般要求药物成分是可溶性的，为保持崩解后溶液澄明，应尽可能选用适宜的水溶性润滑剂。生产过程中必须严格防止水分的吸收，颗粒（如果制粒）与压片车间要控制空气的温湿度，相对湿度一般控制在2025，温度1821或者1525。另外，有报道在大山楂泡腾片的生产工艺中，采用聚乙二醇的乙醇液同碳酸氢钠混合，经喷雾器形成细粉，聚乙二醇可将碳酸氢钠包裹，避免与酸直接接触，增加制剂的稳定性，同时解决了压片时的粘冲问题。八、泡腾片粘冲,有以下几种情况：1、辅料不合适；2、未加润滑剂；3、生产环境不适宜。针对解决办法：1、加少量微粉硅胶（01%），其防吸潮性能优良；或用PEG将药粉包裹，防止药粉吸潮。2、硬脂酸镁是疏水性的，会影响片子的崩解；若加入后你的片子崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用PEG。3、生产泡腾片和外部环境很重要，特别是湿度要求很严，最好在40以下。上只是个人最近做泡腾片的心得，仅供参考，但愿能对你有所帮助。解决办法：1、加大硬脂酸镁的量到3%，如崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用微粉硅胶；2、加少量微粉硅胶（2%）替代硬脂酸镁为润滑剂和崩解剂，柠檬酸及碳酸氢钠的比例是7：10，也可以是柠檬酸：碳酸氢钠：碳酸钠的比例是7：9：1；当然可以在这个基础上有所调整。酸碱用量至少要占到整个片剂重量的一半以上，才能满足药典的崩解时限要求。九、这个也是中药.首先，做泡腾片所有原料和辅料都必须是溶于水的，硬脂酸镁是疏水性物质，肯定是不能用的，润滑剂可用PEG、微粉硅胶。其次，酒石酸、碳酸氢钠在一起是很容易粘冲的，可以考虑将碳酸氢钠用熔融的PEG包裹，冷却后干燥、粉碎，再与主药、酒石酸一起制粒，粘冲就大大减轻了。第三，干燥时尽量使水分降低，最好1%以下。第四，在压片前，慢慢开动压片机，用大功率的红外灯烘烤压片机转盘。压片机运转一段时间后，冲头发热，上、下冲和中模温度升高，粘冲就不那么明显了。个人经验，建议你将PEG4000换成PEG6000，并增加氯化钠，用量与PEG6000为2：3，PEG6000的用量为5左右。十、1、首先泡腾片的制备要注意的是空气湿度的控制！开除湿机，开空调！2、处方上也要认真筛选，我做过的一个泡腾片的项目：酸源是富马酸，碱源用碳酸氢钠，润滑剂用PEG4000（富马酸也有润滑作用），酸碱分开制粒，外加香精，（口服的泡腾片）效果很好！3、润滑剂不能用硬脂酸镁，滑石粉，因为它们是不溶于水的！上面的各位说的都不错，估计大家都做了很多研究。泡腾片中润滑剂的选择的确很头痛。NaCl在力度伸泡腾片的处方上并不是做润滑剂用的，而是做引湿剂！（只有用了它，才能在30秒内崩解），在一般泡腾片中做润滑剂效果不是很明显。L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥。月桂醇硫酸镁口感很差，难以在生产中运用。我们公司采用的进口压片机，可以在每压完一片后喷极少量的硬镁搽冲头，不会对产品有影响。另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。战友分析。NaCl在力度伸泡腾片中做引湿剂高手啊。这种作用是一种应用NaCl的思路。十一、应该是要澄清的。我觉得还是要从制粒的工艺上来解决，是否粒子的水分过高，需制得颗粒结实均匀,控制水份在23%以内。如细粉太多可能容易粘冲，还有就是的冲头是否存在问题。slight1234,暂时不讨论是分散还是溶解,你说:滑石粉导致溶液不完全澄清,那就不使用滑石粉如何?不使用滑石粉还存在不澄清吗?你在六楼说用了2%的氯化钠效果不佳,是哪一项效果不好?2.建议你放弃滑石粉,改用0.5-1的氯化钠效果会很好,只要你的主药没问题,问题肯定可以解决!氯化钠在压片前加入混合!涢3%3.我买过一个商品名是actilifeallinone的维生素类泡腾片,它处方上钙是碳酸钙,所以它的崩解肯定不会是澄清的。4.另外我特意咨询了我们质检人员,是大片消失即是崩解完全!怇?I十二、加入2的氯化钠，对于改善粘冲现象的没有帮助；不加入滑石粉，溶液是完全澄清的。我也尝试不加入滑石粉，但是的确效果不一样，压了5片以后就出现严重的粘冲现象。经过大家上面的讨论可以看到是在寻找一个水溶性的润滑剂：我查阅了一些资料，看到：常用的水溶性润滑剂：硼酸1，苯甲酸钠5，油酸钠5，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5，醋酸钠5，月桂醇硫酸钠0.5-2.5，L-亮氨酸1-5。2.使用量为5%的润滑剂的低比例的润滑作用并不好，L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥；另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。3.在排除了以上水溶性润滑剂之后，就有一个润滑作用更强的水溶性物质：“月桂醇硫酸镁”！与用量相同的硬脂酸镁比较，效果不及后者；但其润滑效果碎使用量增加而加强，三倍量的月桂醇硫酸镁的润滑作用与一倍量的硬脂酸镁相当。并且在使用3倍量的月桂醇硫酸镁的时候不会出现使用较大量硬脂酸镁时出现的较大的片重差异！十三、在实验室小试作泡腾片抽湿机是肯定需要的，根据处方情况将室内相对湿度控制在3045；好的处方对湿度要求较低，45左右的湿度即可。我认为“在制作过程中要做采用吸湿性大的材料放在你做的样品上下，还有加热烘干的设备要工作，有点像制作葡萄干那样,让水份尽量减少。”是没有必要的，而且很麻烦。酸碱的选择需考察与主药的配伍情况，可以通过影响因素试验来考察；处方中的其他辅料（etc.填充剂）对压片情况及片子的硬度和脆碎度影响较大，需筛选（目前市售的泡腾片有部分在运输中易发生裂片等情况）；喉有一点小经验，就是可以将碱用适宜材料包裹后再制粒，这样将酸碱隔开对产品稳定性有帮助，且能较大程度的降低对环境湿度的要求，操作简便，可以放大。十四、中药浸膏粉做成泡腾片，可以选用不同比例的碳酸氢钠枸橼酸作为泡腾剂；用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，不要用水做黏合剂，而用5%PVP的乙醇溶液，就可以解决你的问题了，我现在做的就是这样的，效果不错。你说的问题很模糊，没法做具体判断！只能做一个总的分析：1、泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1，苯甲酸钠5，油酸钠5，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5，醋酸钠5，月桂醇硫酸钠0.5-2.5，L-亮氨酸1-5。3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP-乙醇,PVPP内外各加一半.具体怎么办还得看你具体生产的情况和处方比例，我只能总结这么多了！希望对你有帮助！囍还有一些关于泡腾片的文献，你看看吧！我做过的！十五、不过是提取物，基本上类似西药！提取物50g柠檬酸80g碳酸氢钠120g羧甲基淀粉钠40g乳糖80g阿斯巴甜6g聚乙烯吡咯烷酮20g（制粒用辅料，用异丙醇混合制粒）聚乙二醇60004g（润滑剂，防止粘冲）特别要注意环境湿度的控制，我们基本控制在30以内。如果你们的浸膏含量比较大，可以适当增大规格，我们查询资料可以看见，泡腾片有1.0g左右/片的。还有，适量的崩解剂也是必须的，重要浸膏的话，可以考虑加入适量的微粉硅胶。有需要交流的可以继续回帖，我会持续关注。泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1，苯甲酸钠5，油酸钠5，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5，醋酸钠5，月桂醇硫酸钠0.5-2.5，L-亮氨酸1-5。3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP-乙醇,PVPP内外各加一半。而且，崩解剂的选择也很重要，水溶性可以考虑交联羧甲基纤维素钠、交联PVP。我不同意包衣!因为泡腾片严防水!包衣过程片面总会润湿的。十六、1.我是酸碱分开制粒,酸颗粒为柠檬酸与乳糖甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,55烘干,但现在出现问题,我的酸颗粒越烘越湿,是不是可以提高温度?若提高,哪个范围比较合适?低共融了。2.碱颗粒为NaHCO3与乳糖甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,后来我55烘了4天,结果碱颗粒颜色变黄了,是否为NaHCO3分解?我用此颗粒压片非常顺利,但在测崩解时限时有部分超过5分钟!NaHCO3在含水时60分解，我们在生产中（沸腾制粒中）由于局部过热也出现黄色颗粒。这是NaHCO3分解的表现。3.压片时我们现在的条件只能控制在50%-55%,是否还是太湿?我是与乳糖联合制粒,湿度是否不需要太低?泡腾片的RH要求30%以下，如实在达不到，应在40%以下。温度应在1825。最后建议：乳糖甘露醇改为蔗糖或糊精。十七、我现在还没试过,是否蔗糖或糊精比乳糖甘露醇的效果要好?我可是泡腾片好手,目前,已有多个泡腾片新药OK及(或)正在审批中。对于上述一些观点,及方案有所同有所不同。首先,对于按你的配比,你是经摩尔比还是质量比?!因为这将直接影响你的酸碱反应速度(速率).对于用量43%