（医学课件）胰岛素及口服降糖药

胰岛素和抗糖尿病药Insulin AntidiabeticDrugs 1 DiabetesMellitus 糖尿病 diabetesmellitus 由遗传 环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病 以慢性高血糖为特征 显著高血糖的症状 多尿 多饮 多食及体重减轻 2 DiabetesMellitus 临床表现 1 代谢紊乱综合症 胰岛素 高血糖 多饮 多食 多尿 体重减轻 2 急性并发症 高渗性非酮症糖尿病昏迷 酮症酸中毒 3 DiabetesMellitus 临床表现 3 慢性并发症 1 糖尿病肾病 2 糖尿病视网膜病变 3 糖尿病性心脏病变 4 糖尿病性脑血管病变 5 糖尿病神经病变 6 眼的其他病变 7 糖尿病足 4 ADAClassificationofDiabetes Type1DMType2DMOtherspecifictypesofdiabetesduetoothercausesgeneticdefectsin cellfunctiongeneticdefectsininsulinactiondiseasesoftheexocrinepancreasdrugorchemicalinduced Gestationaldiabetesmellitus GDM Diabetesdiagnosedduringpregnancy ExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus DiabetesCare26 Supp1 S5 S20 2003 StandardsofMedicalCareinDiabetes 2010 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare33 1 S11 61 2010 5 第一节胰岛素Insulin 胰岛A细胞分泌 胰高血糖素B细胞分泌 胰岛素D细胞分泌 生长抑素相互产生旁分泌调节 6 CharlesBest left andFrederickBanting right Extractedinsulinandtreateddogs 1921 7 8 胰岛素Insulin Humaninsulinconsistsof51AAintwochainsconnectedby2disulfidebridges asinglegeneproductcleavedintotwochainsduringpost translationalmodification T1 2 5 10minutes degradedbyglutathione insulintranshydrogenase insulinase whichcleavesthedisulfidelinks Bovineinsulindiffersby3AAs porkinsulindiffersby1AA InsulinisstoredinacomplexwithZn 2ions 9 Stage1Insulinwasextractedfromtheglandsofcowsandpigs 1920s Stage2Convertpiginsulinintohumaninsulinbyremovingtheoneaminoacidthatdistinguishesthemandreplacingitwiththehumanversion Insulindrugevolution 10 Stage3InsertthehumaninsulingeneintoE coliandculturetherecombinantE colitoproduceinsulin tradename Humulin Yeastisalsousedtoproduceinsulin tradename Novolin 1987 RecombinantDNAtechnologyhasalsomadeitpossibletomanufactureslightly modifiedformsofhumaninsulinthatworkfaster Humalog andNovoLog orslower Lantus thanregularhumaninsulin 11 Seipkeetal Diabetologia 1992 35 suppl1 A4 Lantuspackageinsert Glargine rDNAorigin AsparagineatpositionA21replacedbyglycineProvidesstabilityintheacidicsolutionAdditionoftwoargininesattheC terminusoftheB chainMoresolubleatslightlyacidicpHandlesssolubleatphysiologicpHofsubcutaneoustissue microprecipitatesatinjectionsite withslowedabsorptionandprolongedduration 1 15 10 5 10 15 20 Asn 30 Gly Arg Arg Substitution Extension A chain B chain 5 10 15 20 25 1 12 Insulin 生理及药理作用 1 代谢作用 糖代谢 促葡萄糖的转运 有氧氧化 无氧酵解 糖原合成 抑制糖原分解 异生 血糖 脂肪代谢 促合成 抑分解 游离脂肪酸 酮体 蛋白质代谢 促氨基酸转运 蛋白质合成 抑制蛋白质分解 促K 内流 提高细胞内K 浓度 13 DiabetesMellitus 14 Insulin 生理及药理作用 2 促生长作用 结构似生长因子 对胎儿生长 组织修复或再生尤为重要 与其促进蛋白质 脂肪 核酸等合成有关 15 MechanismofInsulinAction 16 Insulin 临床应用 1 糖尿病各型均有效 型 饮食及口服药物不能控制的 型 重症 酮症酸中毒时 合并感染 应激时 全胰腺切除引起的继发性糖尿病 2 细胞内缺K GIP 防治心梗时心律失常 17 胰岛素 基本特征 18 Insulin SyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin 19 20 21 Glargine 21 22 Fastactionofinsulinintheabdomen 22 Pre mixedInsulin Pre mixedcombinationsofshortandintermediateactinginsulins biphasic Cloudy needsre suspending 5differentcombinations 10 20 30 40 50 e g 30 70Mixture 30 fastacting 70 intermediateactingOnset30minutesPeak2 8hoursDurationupto24hours 23 NormalInsulinProfiles 24 Examplesofthreeregimensthatprovidebothprandialandbasalinsulinreplacement B breakfast L lunch S supper 25 Insulin 不良反应 1 血糖过低严重可致低血糖昏迷 处置不当可致死 2 过敏一般轻微 短暂 偶致过敏性休克 3 胰岛素耐受 抵抗性 急性 多见于应激时 抗胰岛素物质增加 慢性 体内生成胰岛素抗体 4 脂肪萎缩 注射部位 女 男 应用高纯度反应 26 第二节口服降糖药 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列苯脲 格列喹酮 格列齐特 格列吡嗪 双胍类 二甲双胍胰岛素增敏剂 罗格列酮 吡格列酮 恩格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖其他 27 Type2Diabetes 80 areobese10 non obese10 unstable maylookmorelikeaType1Diabetic 28 ReleaseofinsulinthatoccursinresponsetoanIVglucoseloadinnormalsubjectsanddiabeticpatients 29 OralHypoglycemicDrugs磺酰脲类 sulfonylureas 甲苯磺丁脲 tolbutamide D 860 甲糖宁 氯磺丙脲 chlorpropamide 格列本脲 glibenclamide 优降糖 格列喹酮 gliqridone 糖适平 格列齐特 gliclazide 达美康 30 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 药理作用与机制 降血糖 对功能尚存者促B细胞释放Insulin 增强其作用 降低代谢 久用促生长抑素释放 使胰高血糖素 抗利尿 氯磺丙脲有此作用 可用于尿崩症 影响凝血功能 格列齐特 格列波脲 降低血小板粘附力 刺激纤溶酶原的合成 降低微血管对血管活性胺类的敏感性 预防 减少并发症 31 作用机制 主要作用是刺激胰岛素分泌 胰岛 细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道 Ik ATP 以及电压依赖性的钙通道 当磺酰脲类药物与其受体相结合后 可阻滞Ik ATP 而阻钾外流 致使细胞膜去极化 增强电压依赖性钙通道开放 胞外钙内流 胞内游离钙浓度增加后 触发胞吐作用及胰岛素的释放 32 MechanismofInsulinReleaseinthePancreas 33 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 体内过程 口服吸收好 2 6h达峰浓度 血浆蛋白结合率高 格列美脲达99 5 肝代谢 肾排 除氯磺丙脲外 消除快 氯磺丙脲大部分原形肾排 易蓄积 34 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 临床应用 1 糖尿病 胰岛素功能未全丧失的轻 中度病人 2 尿崩症 氯磺丙脲 35 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 不良反应 胃肠 肝损伤 氯磺丙脲更易发生 应定期查肝功 低血糖 老年 肝肾功能不良者易发生 少数 过敏 共济失调 白细胞减少 血小板减少等 长效制剂 突发性严重低血糖 死亡 不可逆脑损伤 需反复注射GS解救 36 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 相互作用 蛋白结合率高 故与Aspirin 磺胺 保泰松 青霉素 消炎痛 香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强 酶诱导剂 抑制剂也影响本类药作用 氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄 37 OralHypoglycemicDrugs双胍类 biguanides 二甲双胍 甲福明 降糖片 丁双胍 丁福明 苯乙双胍 苯乙福明 降糖灵 有些国停用 38 OralHypoglycemicDrugs biguanides 药理作用 仅降糖尿病患者血糖 对正常人无影响 促组织摄取葡萄糖糖 增加无氧酵解 减少肠道GS吸收 减少肝内糖异生 增强胰岛素作用 拮抗胰高血糖素 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯 胆固醇 LDL VLDL 39 OralHypoglycemicDrugs biguanides 临床应用 用于轻 中度II型糖尿病 特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者 也可与胰岛素及 或磺酰脲类合用于中 重度病人 增强疗效 减少胰岛素用量 40 OralHypoglycemicDrugs biguanides 不良反应 一般 口臭 胃肠道反应发生率高 抑制VB12吸收 巨幼红细胞贫血 严重 乳酸性酸中毒 酮尿 禁用于 肝 肾功能不良 慢性心 肺功能不全 重度贫血 尿酮体阳性者 苯乙双胍控制使用 每日不超过75mg 41 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 thiazolidinediones 一类新型的治疗糖尿病的药物 吡格列酮 pioglitazone 罗格列酮 rosiglitazone 恩格列酮 englitazone 环格列酮 ciglitazone 42 OralHypoglycemicDrugs thiazolidinediones 1 降血糖改善胰岛素抵抗性 降低血糖 三酰甘油 提高肌肉 脂肪组织对胰岛素的敏感性 机制未明 可能是过氧化物增殖体活性 受体 PPAR 的激活剂 2 改善脂肪代谢紊乱纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常 降低血中游离脂肪酸 三酰甘油 提高HDL 用于他药疗效不佳的 型病人 尤胰岛素抵抗者 单用或与磺脲类或胰岛素合用 不良反应少 低血糖发生率低 43 44 thiazolidinediones 2 改善脂肪代谢紊乱纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常 降低血中游离脂肪酸 三酰甘油 提高HDL 用于他药疗效不佳的 型病人 尤胰岛素抵抗者 单用或与磺脲类或胰岛素合用 不良反应少 低血糖发生率低 45 OralHypoglycemicDrugs glucosidaseinhibitors 阿卡波糖 acarbose 伏格列波糖 voglibose 药理作用 在