神经药理学2010

抗中枢退行性疾病药物的研究进展TheProgressinDrugsUsedintheTreatmentoftheDegenerativeDiseasesinCentralNervousSystem 中枢退行性疾病 指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称 病理上可见脑和 或 脊髓发生神经元退行变性 丢失 主要包括 帕金森病 Parkinson sdisease PD 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease AD 亨廷顿舞蹈病 Huntingtondisease HD 肌萎缩侧索硬化症 amyotrophiclateralsclerosis 第一节抗帕金森病药研究进展 帕金森病 PD 又称震颤麻痹 是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病 由英国人JamesParkinson首次描述 临床表现为进行性运动徐缓 肌强直 震颤 和共济失调 严重者伴有记忆障碍和痴呆症状 发病情况 60岁以上 患病率100 万 一 帕金森病相关因素 1 社会人口学因素1 1年龄因素年龄是比较公认的PD危险因素之一 随着年龄的增长 PD的患病率呈上升趋势 然而在老年人群中患病者仅是少数 因此 推测衰老可能只是PD发病的促发因素之一 1 2性别研究发现 雌激素可通过作用于多巴胺 DA 合成酶和DA摄取位点而促进DA的合成与释放 并可抑制DA的重摄取 从而有效地增加突触后膜的DA利用 说明性别对PD可能存在一定的影响 但临床流行病学调查结果各家报道不一 1 3文化程度关于PD与受教育程度的关系目前尚无有力的支持证据 Marder等对140例患者及572例健康对照进行为期3 5年的随访 研究显示病例组受教育程度高于对照组 但是Taylor等的一项研究则认为受教育年数与PD的危险性呈负相关 2 遗传因素研究发现约10 的PD患者有家族史 呈不同外显率的常染色体遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 3 毒物接触 职业 生活环境 3 1农业职业暴露或接触杀虫剂研究发现MPTP 1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体I活性而导致DA能神经元变性 因部分杀虫剂 如百草枯 除草剂含有与MPTP分子类似结构 故认为暴露于农业环境或接触环境中的农业毒素可能是PD病因之一 这一结果也得到了国内外临床流行病学调查的证实 但也有报道 PD与暴露于除草剂 杀虫剂无明显关系 3 2工业职业暴露或接触重金属大量的 工业三废 的产生危害了人类的身心健康 研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PD 铁 铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用 锰 锰对神经的毒性机制尚不清楚 可能与体内自由基的产生有关 其他工业环境 木材防腐剂 有机溶剂 废气和一氧化碳可能是PD的危险因素 合成树脂 钢筋 水泥 采石场附近 接触工业毒物是PD的危险因素 3 3其他职业在美国的一项研究表明农业劳作增加PD患病的危险性 服务业降低患PD的危险性 从事科教卫生和在军队 政府部门工作的人员患PD的危险性较高 而从事一般家务劳动的人员较低 4 个人生活习惯 4 1吸烟可能为一保护因素在PD动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的丢失 因此认为烟碱受体与PD的发病有关 烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善PD的症状 又具有长期的神经保护作用 其机制可能为尼古丁可减轻6 羟基多巴胺 即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质DA能神经元的损伤 对PD起到一定的保护作用 一些研究表明 香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物 是人体内单胺氧化酶的抑制剂 与预防PD有关系 4 2饮茶对PD的影响研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐 EGCG 中含的茶多酚具有抗氧化 清除自由基 抑制1 甲基 4 苯基吡啶离子 MPP 等作用 二 帕金森病病因学研究进展根据发病原因可分为 帕金森病 原发性疾病 主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 帕金森综合征 继发性疾病 继发于脑动脉硬化 脑炎 化学和药物中毒等 正常时两者处于动态平衡状态 参与调节机体的运动机能 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用 多巴胺能神经元 胆碱能神经元 正常时黑质 纹状体有 假说1 黑质 纹状体DA缺失学说 假说1 黑质 纹状体DA缺失学说黑质DA能神经元变性纹状体内DA递质减少黑质 纹状体通路多巴胺能神经功能减退 胆碱能神经功能相对占优势出现肌张力增高症状 1 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少 只有正常人的5 10 2 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状 3 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹 诱发帕金森综合症 假说2 自由基学说 DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2 在黑质部位Fe3 催化下生成 O2 超氧阴离子 和 OH 羟自由基 两种自由基 促进神经膜类脂的氧化 破坏DA神经细胞膜功能 而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低 抗氧化物 尤以谷胱甘肽 消失 无法清除自由基 治疗策略 增强多巴胺功能降低乙酰胆碱作用抑制自由基对多巴胺神经元的损伤 三 帕金森病药物治疗研究进展 一 抗帕金森病药分类1 拟多巴胺类药 1 多巴胺的前体药 左旋多巴 2 左旋多巴的增效药1 氨基酸脱羧酶 AADC 抑制药 卡比多巴 2 MAO B抑制药 司来吉兰3 COMT抑制药 硝替卡朋 托卡朋 安托卡朋 3 多巴胺受体激动药 溴隐亭 利修来得 培高利特 4 促多巴胺释放药 金刚烷胺2 抗胆碱药 苯海索 苯扎托品 用药目的 恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态治疗原则轻症 抗胆碱药和MAO B抑制药重症 L dopa 无效者用DA R激动药 二 临床用药 1 左旋多巴 levodopa 是DA递质的前体物质 酪氨酸 L 多巴 DA 口服给药 约1 的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢 被AADC L 芳香族氨基酸脱羧酶 转化成DA 补充纹状体内DA的不足 产生治疗PD的作用 其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧 变为多巴胺 不能透过血脑屏障 只在外周发挥作用 引起严重不良反应 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴 可使进入脑内的左旋多巴增多 同时减少外周的不良反应 疗效评价 显著 初期疗效更显著 治疗特点 起效慢 作用持久 对轻症和年轻患者疗效较好 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好 对痴呆症状不容易改善 对帕金森综合症有效 但对吩噻嗪类抗精神病药所引起的帕金森综合症无效 治疗效果 如口服4 6g 日 疗程超过3个月 50 患者可获得较好的疗效 疗程1年以上 75 患者可获得较好的疗效 服药6年后 只有25 的患者仍获良好效果 不良反应胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2 R有关 多潘立酮心血管反应 直立性低血压 心律失常 DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放 DA作用于动脉壁DA R 舒张作用 DA作用于心脏 R 用相应的阻断剂有效 长期反应 运动过多症 手足 躯体 舌不自主运动 服用2年以上者 发生率 90 可用DA R阻断药 左旋千金藤啶碱治疗 症状波动 服用3 5年后 40 80 出现症状波动 开 关反应 可用L DA AADC抑制药缓释剂 DA R激动剂 MAO抑制剂司来吉兰 少量多次服药等方法防治 精神障碍 10 15 出现精神错乱 梦幻 幻觉 幻视或抑郁症 可用氯氮平治疗 2 卡比多巴 carbidopa不能透过血脑屏障 通过抑制外周AADC 减少外周DA合成 从而增强L Dopa疗效 减轻其用量 心宁美 卡比多巴 L Dopa1 4或10同类药 苄丝肼 senserazide与L DOPA混合称美多巴 比例为1 4 其作用特性与心宁美相同 3 司来吉兰 丙炔苯丙氨 selegilineMAO A 存在于肠道MAO B 存在于中枢司来吉兰能迅速进入脑内 选择性地抑制中枢MAO B 抑制DA降解 对肠道MAO A无作用 此外还有抗氧化功能 有保护黑质DA能神经元作用 4 硝替卡朋 托卡朋 安托卡朋 COMT抑制剂L DOPA代谢有两条途径 由ADCC脱羧转化为多巴胺 由COMT代谢转化成3 O 甲基多巴 3 OMD 后者又可与L DOPA竞争转运载体而影响L DOPA的吸收和进入脑组织 抑制COMT既可降低L DOPA的降解 又可减少3 OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用 硝替卡朋 nitecapone 增加纹状体中L DOPA和多巴胺 当与卡比多巴合用时 它只抑制外周的COMT 增加L DOPA生物利用度 而不影响脑内COMT 托卡朋 tocapone 和安托卡朋 entacapone 为新型COMT抑制剂 能延长L DOPA半衰期 稳定血浆浓度 使更多的L DOPA进入脑组织 安全而有效地延长症状波动病人 开 的时间 其中托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物 比安托卡朋生物利用度高 半衰期长 COMT抑制作用也更强 两者均可明显改善病情 稳定的PD病人的日常生活能力和运动功能 尤其适用于伴有症状波动的病人 长期应用的常见不良反应为腹泻 5 多巴胺受体激动药溴隐亭 bromocriptine 利修来得 lisuride 培高利特 pergolide 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 溴隐亭 D2受体激动药 激动黑质 纹状体通路的D2 R 激动结节漏斗部的D2受体 减少催乳素和生长激素的释放临床应用 治疗PD 辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 利修来得 为D2类受体激动剂 D1类受体弱拮抗剂 激动作用比溴隐亭强1000倍 用于治疗PD的优点有改善运动功能障碍 减少严重的 开 关反应 和L DOPA引起的异常运动亢进 即舞蹈症 培高利特 对D1和D2类受体均为激动剂 对D2类受体激动作用强于利修来得 对D1类的激动作用较弱 作用时间长 适用于长期应用L DOPA出现疗效减退的病人 可延长 开 的时间 罗匹尼罗 普拉克索新型DA受体激动药 能选择性地激动D2类受体 特别是D2 D3 而对D1类受体几乎没有作用 耐受性好 胃肠道反应较小 昏睡作为PD的早期治疗药物主要理由 1 作用时间相对较长 比L DOPA更不易引起 开 关反应 和运动障碍 2 L DOPA会促进氧化应激 因而会加快多巴胺能神经元的脱失 6 金刚烷胺 amantadine 通过多种方式加强多巴胺的功能 如 促进L DOPA进入脑循环 增加多巴胺合成 释放和减少多巴胺重摄取等 表现出多巴胺受体激动剂的作用 对PD的肌肉强直 震颤和运动障碍的缓解作用较强 优于抗胆碱药物 但不及L DOPA 近年来认为其作用机制与拮抗兴奋性氨基酸受体 NMDA受体 有关 7 胆碱受体阻断药苯海索 安坦 benzhexol 苯扎托品 benzatropine 适应证 轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 与左旋多巴合用 可使50 患者症状得到进一步改善 对震颤效果较好 治疗抗精神病药引起的PD综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应 与阿托品相似 第二节抗老年性痴呆药研究进展 老年性痴呆 可分为 阿尔茨海默病 Alzheimer sDisease 血管性痴呆 VascularDementia 一 AD概述 AD 老年性痴呆 概念AD流行病学AD的危害性 AD的发现 1906年 德国神经科学家AloisAlzheimer 1864 1915 首次报道了一个病例 女性 51岁 健忘 智力下降 严重痴呆 抑郁 妄想 幻觉 生活不能自理 历时4年半而死亡 Dr Alois Alzheimer 2006年为100周年 世界早老性痴呆日 9月21日 病理解剖发现 脑组织普遍萎缩 异常的结构形成 淀粉样斑块 密集的束 神经原纤维缠结 特殊的物质 淀粉样b蛋白 1910年 Craepilin命名该疾病为 Alzheimer sDisease 1 老年性痴呆 AD 概念 老年性痴呆是老年期常见的一种能够引起记忆力 计算力 语言和认知思维能力等智能障碍的器质性神经变性疾病 记忆力下降是其核心症状 老年性痴呆通常起病缓慢 最初表现一般不很明显 以后在5 10年内病情逐渐加重直到死亡 主要表现为 在智能方面出现抽象思维能力丧失 推理判断与计划不足 注意力缺失 在人格方面出现兴趣与始动性丧失 迟钝或难以抑制 社会行为不端 不拘小节 在记忆方面出现遗忘 地形 视觉与空间定向力差 在言语 认知方面出现说话不流利 综合能力缺失 2 AD流行病学情况 老年人一般指60岁以上 WHO定义为65岁以上为老年人 老年人口中 痴呆的患病率占总人口的4 5 80岁以上的老年人可占17 20 中国11城乡普查 60岁以上人口中AD患病率为238 10万人口 AD作为老年期痴呆的主要类型 是继心脏病 癌症 中风之后的第四位致死原因 3 AD的危害性 个人的不幸 家庭的痛苦 社会的负担 二 AD病因 AD可能为多种病因因素相互作用的结果 1 内因2 外因3 社会人口学危险因素4 中医对本病的认识 1 内因 遗传因素 据统计 近亲发病率为一般人群的4倍多 AD与染色体缺陷有关 一些AD家系病人第21号 19号 14号染色体基因 以及第19号染色体Apo E基因 载脂蛋白 Apo E4等位基因 异常 AD与染色体上基因突变有关 AD患者脑内出现的老年斑及脑血管沉积中均有大量的难溶性蛋白 即 淀粉样蛋白 AP 它与染色体上基因 即淀粉样前体蛋白 APP 基因 突变有关 且对成熟的神经细胞能产生毒性作用 引起神经细胞退化 变性 坏死而发生老年性痴呆 1 内因 T tau 蛋白与AD关系尚未明确 在AD异常的神经纤维中可见到T tau 蛋白 线粒体老化 神经递质改变 合成乙酰胆碱必需的酶 胆碱乙酰转化酶 水平降低乙酰胆碱是与记忆有关的物质 中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与 胆碱乙酰转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶 在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低 乙酰胆碱的合成 释放减少 从而影响正常的记忆和认知功能 还有多种神经递质在海马及皮质中含量有不同程度降低 如生长抑素 5 羟色胺 去甲肾上腺素 谷氨酸 神经肽 加压素等 但这些递质的变化对AD发生的意义尚待进一步阐明 雌激素水平下降Paganini等研究发现 使用雌激素的人发生AD及有关痴呆的危险性较不用者为低 这种危险性随雌激素使用剂量的加大和使用时间的延长而成有意义的降低 Singh发现雌激素可保护胆碱能神经元 男性脑中也存在雌激素受体 脑内睾酮的许多作用是通过转变为雌激素而发挥作用的 随着年龄的增长 男性睾酮水平也下降 因而患AD的危险性也相应增加 这一理论目前还存在着争议 脑能量代谢降低 Hayer认为正常脑衰老伴随轻微但持续性的能量生成降低及能量需求增加 线粒体ATP生成和释放下降 导致脑细胞能量不足 功能低下可能是AD发病的危险因素 快速眼动 REM 睡眠不足 最近研究发现 AD病人与对照组相比REM睡眠更少 学习记忆和REM睡眠之间存在一个已经确定的密切关系 已知REM睡眠丧失导致近期信息获得损害 AD病人脑胆碱能系统退化 已知胆碱能系统激发REM睡眠 AD患者病变主要位于脑内 被认为是在REM睡眠时起作用的脑区 通过一种天然的机制 人类REM睡眠从出生时每天8h下降到老年期每天不足1h 此过程加速可能导致老年REM睡眠不足 进而使神经元易受损害 REM睡眠匮乏机制或许与其它AD病因机制相联系 共同起作用 小神经胶质细胞机制 Perlmutter等研究发现 脑内小神经胶质细胞和小吞噬细胞所分泌的补体等免疫因子可引起钙失调 这些细胞在老年斑 SP 内的退化神经元和淀粉样蛋白之间结成块状加速了AD的病理过程 但更详尽的机制还有待于进一步研究 2 外因 慢病毒感染 AD的传染学说由于库鲁病 克雅氏病 海绵状脑病 等病均是病毒引起的慢性神经变性疾病 它们的临床表现和病理改变与AD有许多相似之处 所以人们很自然地提出AD可能与病毒感染有关 但到目前为止 人们还没有从AD患者脑组织中找到病毒 因而这一学说尚需进一步证明 但近有实验间接证明AD可能与病毒感染有关 微量元素 铝 铝中毒学说 铝是低毒 人体非必需微量元素 是引起多种脑病重要因素 铝的含量过高与痴呆的发病率 死亡率有关 但铝是否为AD重要因素 目前尚有分歧 铁 运铁蛋白 铁为人体必需微量元素 参与体内氧化代谢 铁和铁蛋白对脂质过氧化和神经细胞损害有一定影响 铁蛋白和运铁蛋白可清除铁和其他金属元素 如铝等 AD者脑内运铁蛋白普遍降低 铁浓度增高 铁和铁蛋白参与了AD的病理过程 且铝可促进铁蛋白释放三价铁 后者可促进自由基产生 自由基毒性反应使蛋白质变性 细胞膜破坏 从而导致病人神经细胞变性 坏死 锌 锌在大脑分布 松果体特别多 其次是边缘系统的皮质部 特别是齿状回和海马 缺锌影响脑功能 尤其是海马功能 海马参与学习 记忆 情绪和条件反射形成 AD者血和脑内锌含量降低 影响神经递质合成和含锌酶合成和活化 尤其清除自由基的酶 导致自由基清除受阻 神经细胞损害和脑功能障碍 但AD者锌含量改变究竟是起始作用 还是继发改变尚不能确定 硒 硒具有抗氧化活性 在人脑分布较丰富 调节机体免疫功能 体内缺硒时酶催化作用减弱 脂质过氧化反应强烈 AD者脑内硒含量普遍降低 导致自由基清除障碍 脂质过氧化 可促使大脑和整个机体衰老 但在硒降低时常伴有其他微量元素的变化 硒的作用占多少尚不清楚 有人认为可能仅是一种协同作用 铜 高铜可增加体内自由基水平 改变脂类代谢 导致动脉粥样硬化并加速细胞的老化和死亡 近年研究表明 铜在脑中某些部位沉积 可导致脑萎缩 灰质和白质退行性改变 神经元减少 最后发展为老年性痴呆 锰 锰在脑部分布较多 它在脑组织中能激活单磷酸腺苷 在脑神经递质中起调节作用 老年人缺锰 会出现智力下降 反应迟钝 锗 有机锗 系无机锗通过菌丝转化而成 的主要作用在于它的供氧功能和脱氧能力 能清除自由基 降低氧消耗 从而保护大脑 脑外伤 有人认为脑外伤可破坏血脑屏障 使白细胞能与脑抗原接触 导致自身免疫反应 引起神经细胞损害 或脑外伤可直接损伤神经细胞引起痴呆 如拳击性痴呆 其他 如中毒 药物 乙醇 CO等有毒气体 脑缺氧 代谢 内分泌疾病 维生素缺乏 手机辐射等均可影响痴呆的发生 3 社会人口学危险因素 主要有 高龄 女性 丧偶 低教育和低经济水平 4 中医对本病的认识 中医虽无老年期痴呆病名的记载 但从症状的角度看 属于中医的 呆病 健忘 癫病 等病证的范畴 中医对老年期痴呆的病因病机有独特的认识 大致概括为以下几个方面 肝肾不足 内经 中曰 脑为髓之海 髓海不足 则脑转耳鸣 胫酸眩冒 目无所见 懈怠安卧 医方集解 指出 人之精神与志皆藏于肾 肾精不足则志气衰 不能上通于心 故迷惑善忘 中医认为肾主骨生髓 而脑为髓之海 肾精充足 髓海得以充养 脑可以发挥主神明之作用 老年人肾精不足 不能生髓充脑 髓海空虚 则灵机记忆功能减退 而成痴呆之证 心脾两虚老年人若思虑太过 耗伤心脾 心虚则神无所主 脾虚则不能化生气血 心神失养 亦可出现痴呆之证 痰浊阻窍清代陈士铎认为 呆病之成 必有其因 痰积于胸中 盘居于心外 使神明不清 而成呆矣 并明确指出 治呆无奇法 治痰则治呆 中医认为 老年人若情志不畅 肝气郁结 脾土不疏 失其健运 痰湿内生 或饮食不节 多食肥甘 易酿痰浊 或脾胃虚弱 痰湿不化 或肝郁化火 熬液生痰 以致痰浊壅盛 蒙蔽清窍 使神明不清而成痴呆之病 气滞血瘀清代王清任指出 癫狂一症 乃气血凝滞脑气 与脏腑不接 如同做梦一样 年老多瘀或久病气血虚弱 运行不畅 或因正气亏虚 脏腑气机失调 均可累及脑络 使气血不能上荣于脑 精神异常 智力减退而发病 三 病理改变 弥漫性脑萎缩 脑室扩大 脑回增宽 神经元大量脱失 并可见老年斑 SP 或神经炎斑 NeuriticPlaque NP 神经元纤维缠结 NFT 和颗粒状空泡小体等 胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量明显减少 CummingsJL ColeG JAMA2002 287 2335 2338 AD PlaquesandTangles 神经元纤维缠结 神经炎斑 四 抗老年性痴呆药 一 拟胆碱药 胆碱酯酶抑制药与胆碱受体激动药 1 他克林 Tacrine 第一代可逆性中枢胆碱酯酶抑制药 既可抑制血浆中的AChE 又可抑制组织中的AChE 还可 促Ach释放 增N R密度 加强神经 肌肉传递 抑制NMDA神经元毒性 抑MAO 促葡萄糖摄取等 可延缓病程1 12个月 注意肝毒性 给动物一次鞘内注射10mg kg 可使AChE活性降低70 此外还可激动M型受体和N型受体 促进ACh的释放 间接增加5 HT等递质的浓度 促进脑组织对葡萄糖的利用因此 他克林对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果 也是目前最有效的AD治疗药 临床应用 多与卵磷脂合用治疗AD 可延缓病程6 12个月 提高患者的认知能力和自理能力 但由于其不良反应较大 使其临床应用并不广泛 不良反应 肝毒性 胃肠道反应 多奈派齐 Donepezil 为第二代可逆性AChE抑制药 与第一代他克林相比 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性 能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能 用于改善患者的认知功能 延缓病情发展 用于轻度至中度AD患者 具有剂量小 毒性低和价格相对较低等优点 3 艾司能 Rivastigmine 又名exelon 属于第二代AChE抑制剂本品的治疗效果主要表现在提高认知能力上 如记忆力 注意力和方位感 临床试验表明 本品具有安全 耐受性好 不良反应轻等优点 且无外周活性 尤其适用于伴有心脏 肝脏以及肾脏等疾病的AD患者 本品是极有前途的AD治疗药 主要不良反应有恶心 呕吐 眩晕和腹泻 但一般服药一段时间后即可消失 4 加兰他敏 galantamine 属于第二代AChE抑制剂 高度选择性 抑制神经元中AChE的能力比抑制血液中丁酰胆碱酯酶的能力强50倍 是AChE竞争性抑制剂 在胆碱能高度不足的区域 如突触后区域 活性最大 用于治疗轻 中度AD 无肝毒性 本品可能成为AD治疗的首选药 主要不良反应 治疗早期 2 3周 患者可有恶心 呕吐及腹泻等胃肠道反应 稍后即消失 5 石杉碱甲 h