晚期结直肠癌的治疗

1 转移性结直肠癌的治疗进展 徐建明军事医学科学院307医院肿瘤中心 2 肿瘤内科医生面临的问题 治疗目的 治愈 姑息性 患者状况 年龄 ECOGPS方案选择 强与弱 疗效与毒性 标准方案与改良方案NCCN指南和个体化整体规划权衡利弊 3 转移性结直肠癌的治疗 1 新辅助治疗2 解救治疗 4 五年生存30 40 可切除 10 20 不可切除 80 90 1 2 5 新辅助治疗 利 有效率 切除率 生存期弊 脏器毒性 化疗CR后 80 肿瘤仍然存在 医生难判断切除的位置和边界 使可切除变为 不可切除 手术时机 新辅助化疗是把 双刃剑 可切除 新辅助治疗 不可切除 新辅助治疗 6 结直肠癌肝转移可切除的定义 过去 影响切除的因素如转移灶的大小 位置 数目 肝外转移现在 不同的中心 可切除标准不一样手术的两个前提条件 手术的安全性 手术后的残余肝脏 30 40 手术的彻底性 手术能达到R0的切除 NordlingerB Annalsofoncology 2009 7 可切除肝转移新辅助化疗的作用EORTCintergrouptrial40983 Randomize Surgery FOLFOX4 FOLFOX4 Surgery 6cycles 3months N 364patients 6cycles 3months Nordlingeretal ASCO2007Lancet2008 8 Progression freesurvivalineligiblepatients HR 0 77 CI 0 60 1 00 p 0 041 PeriopCT 28 1 36 2 8 1 At3years years 0 1 2 3 4 5 6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N Numberofpatientsatrisk 125 171 83 57 37 22 8 115 171 115 74 43 21 5 Surgeryonly Nordlingeretal ASCO2007 9 可切除 不可切除 10 EORTC40983 术前化疗后RECIST缓解率 NordlingerB etal ASCO2007AbstractLBA5 11 新辅助化疗应注意 手术不能切除的肝转移要严密监控新辅助化疗 病灶一旦可以切除 应尽快手术 不要过分等待最佳疗效的出现 术前过多的化疗会导致肝损伤 手术的过度推迟 会延误手术时机 手术能切除的肝转移可以术前化疗 避免过度 12 可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗 多发转移转移癌 cm同时性肝转移原发癌的N分期CEA CA199水平存在 2危险因素 最好采用新辅助治疗 NordlingerBannnalsofoncology2009 13 不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率 切除率 生存率 14 转移性结直肠癌的治疗 1 新辅助治疗2 解救治疗 15 晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择 整体规划治疗之路 药物 5 Fu 希罗达 S1 草酸铂 CPT 11 雷替曲塞贝伐单抗 西妥昔单抗 方案 IFL FOLFOX FOLFIRI IROX FOLFOXIRI或 贝伐单抗 西妥昔单抗 16 晚期大肠癌的化疗 旧模式 化疗 疾病进展 更换化疗方案 肿瘤不息 化疗不止新观念 晚期肠癌是 慢性病 难以治愈重点是控制肿瘤发展 提高生活质量 患者与肿瘤共存 17 晚期大肠癌治疗的策略 开始就要综合考虑整体规划治疗权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊 18 整体规划合理安排 选择一线治疗方案时 要计划好后续治疗的选择不能治愈者 一个方案不一定用到疾病进展 可以在疾病进展前更换为下一个治疗方案 强烈治疗与维持治疗期交替 治疗的时限问题维持治疗问题有可能治愈者 如肝转移 可以选择强烈方案 缩小肿瘤 增加R0切除的机会 19 规划治疗的具体环节 根据治疗前后病灶的部位 大小和数目 决定后续治疗根据体力状况 个体化选择方案 计划好各个时期可能使用的药物了解药物相关毒性 主动采取方案干预以降低毒性开始时尽可能选择较为强烈的治疗 即联合化疗 靶向药物 20 治疗方案的选择 化疗是 三药联合 还是 二药联合 化疗联合靶向药物的最佳方案序贯还是同时 治疗的理想期限多长 stopandgo stop 是全停还是用氟嘧啶类药物 雷替曲噻 或靶向药维持 如何实现真正的个体化 理想模式 量体裁衣 最大获益 最小毒性 21 结直肠癌个体化治疗的问题 分子分型筛选出化疗获益人群1 辅助治疗 II期患者是首要目标人群2 解救治疗 选择患者适合的药物5Fu CPT 11 Oxaliplatin Cetuximab Bevacizumab 22 潜在的结肠癌疗效预测标志物 MeropolNJ etal ASCO2008 FDArecognized 23 不同基因型之间AUCSN 38G AUCSN 38的比较 aKruskal Wallis检验bMann WhitneyU检验 24 结直肠癌的靶向治疗 靶向EGFR的单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗Kras的故事还在延续 靶向VEGF的单抗 贝伐珠单抗故事刚刚开始 25 CRYSTAL FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗 VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 CRYSTAL 26 K Ras野生型亚组 西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFS VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 CRYSTAL 27 K Ras野生型亚组 西妥昔单抗联合FOLFIRI的总生存期突破2年 VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 CRYSTAL 28 开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药 显著延缓进展 1 CunninghamD etal NEJM2004 351 337 345 2 SobreroAF etal JClinOncol2008 26 2311 2319 29 BokemeyerC etal ECCO ESMOCongress2009 AbstractNo 6079 OPUS 根据KRAS突变状态的疗效数据 2009年更新 30 KRAS野生型亚组 西妥昔单抗 开普拓vs 西妥昔单抗 奥沙利铂联合同一个靶向药物 不同化疗的OS获益不同 1 奥沙利铂 西妥昔单抗 KRAS野生型 2 开普拓 西妥昔单抗 KRAS野生型 1 TveitK etal 2011ASCOGIAbstract365 2 Koehne etal Annalsofoncology 2010 134 1393 BokemeyerC etal 2010ASCOAbstract3506 奥沙利铂无OS获益 开普拓有OS获益 31 西妥昔单抗 开普拓vs 西妥昔单抗 奥沙利铂 全组 ITT 联合同一个靶向药物 不同化疗PFS RR获益不同 连续 间歇 1 TveitK etal 2011ASCOGIAbstract365 2 BokemeyerC etal JClinOncol2008 27 663 671 3 VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 1 奥沙利铂 西妥昔单抗 全组 2 开普拓 西妥昔单抗 全组 奥沙利铂无获益 开普拓有获益 32 FOLFOX FOLFIRI联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果 OS 33 1 VanCutsem etal ASCOGI2010 2 Maughan etal ASCO20103 Tveit etal ESMO2010 4 Douillard etal JCO2010 EGFR抑制剂联合不同化疗方案用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致 34 C225耐药机制的探讨 FanZ etal CancerRes2007 67 8240 结直肠癌对C225的耐药 是通过对EGFR的抑制 启动Src激酶介导的信号通路 绕过了细胞生长 存活对EGFR的依赖 35 奥沙利铂对Src的激活作用 KopetzS etal CancerRes2009 36 KRASG13D突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响 汇总分析 TejparS etal ASCO2011Abstract3511 37 所有KRAS突变都一样吗 CRC患者的KRAS突变发生率 40 38 化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应 KRASG13D突变患者的预后更差 39 汇总分析 患者基线人口学与疾病特征 40 汇总分析 KRAS突变状态与疗效 化疗组 PFS KRASG13Dvs 其他突变HR 1 54 P 0 0847OS KRASG13Dvs 其他突变HR 1 39 P 0 0988 41 KRAS突变状态与疗效 CRYSTAL OPUS 42 KRAS突变状态和治疗效应 PFS 治疗与KRAS突变状态的交互效应显著 缓解率 P 0 0001 KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似 西妥昔单抗更好 43 KRAS突变状态和治疗效应 缓解率 治疗与KRAS突变状态的交互效应显著 缓解率 P 0 0001 KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似 西妥昔单抗更好 44 结论 CRYSTAL与OPUS证实根据KRAS突变状态的治疗效应存在异质性KRASG13D突变与接受一线治疗mCRC患者的不良预后相关在接受单纯FOLFOX4治疗的患者中更为显著KRASG13D突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益CRYSTAL与OPUS研究中都得到这一结果效应的绝对数值略低于KRAS野生型患者与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反携带其他KRAS突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中获益 45 抗EGFR抗体治疗mCRC的预测生物标记物 46 生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响 每个基因突变状态检测后 有效率增加的效果图 KRAS检测 KRAS突变率 41 2 PIKex 20检测 KRAS BRAF NRAS野生型中PIKex 20突变率 3 1 BRAF检测 KRAS野生型中BRAF突变率 7 2 NRAS检测 KRAS BRAF野生型中NRAS突变率 4 8 四基因野生型比例 50 4 RR 24 2 RR 36 3 RR 38 4 RR 39 9 RR 41 2 DeRoockW et al LancetOncology2010 11 8 753 62 绿色代表有效患者的比例 红色代表无应答者 第一个柱状图为未检测基因人群的有效率 下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率 上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率 47 一线治疗的选择 贝伐单抗联合化疗 西妥昔单抗联合化疗 VS 48 比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗mCRC 德国AIOKRK 0306研究中KRAS突变患者的分析 49 基线患者人口学与疾病特征 1 50 基线患者人口学与疾病特征 2 51 治疗经过 52 肿瘤缓解情况 PP 53 肿瘤缓解情况与KRAS突变类型 PP 54 PFS 55 OS 研究结论 对于KRAS突变肿瘤 FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异 56 VEGF和VEGF受体表达 MAX研究结果 A J Weickhardt2011ASCOmeeting 贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测 57 研究背景 目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测指标1尚未有研究验证VEGFR 2配体 如VEGF C和VEGF D的疗效预测作用体外研究显示VEGF C和VEGF D能够通过结合VEGFR2刺激血管的生成2 3 58 研究背景 AGITGMAX研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究 主要研究终点为PFS471名患者随机进行 卡培他滨组 C 卡培他滨联合贝伐珠单抗组 CB 卡培他滨 丝裂霉素联合贝伐珠单抗组 CBM 研究结果已经报道 贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的PFS 但未能延长患者生存 A J Weickhardt 2011ASCOmeeting 59 结果 60 分子靶向治疗的问题 不同CRC可能存在复杂的基因结构 全面分析EGFR信号通路分子 应该作为靶向EGFR的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择VEGF D有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志 但作用有待证实VEGF D可能作为一个新的治疗靶点 Abstract3603 61 最佳方案 最佳时机 最佳结果 治疗目的要明确 可能治愈 姑息性 治疗方案的选择 按指南 按个人经验 还是按实际1 Folfox Xelox Folfiri Xeliri方案疗效相当 毒性差别大 如何选择 一线 二线治疗失败后 BSC吗 雷替曲噻 2 西妥昔 或贝伐珠疗效预测因子的复杂性可能有最佳联合的化疗伙伴 NCCN指南和整体规划治疗两手抓 62 基因组学纪元即将到来 基因测序已经规模化 技术变得更为简单化 这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识 通过全基因组序列的比对分析 可以确定以前难治性肿瘤的新的靶点 解释难治或耐药的原因 63 2011ASCO主席Sledge Jr 教授在