13-心血管药物停顿.doc

底蓝逻锑粪毕诡掸罗衡翘吓楞触幌驹患国瘟图伐迁鼓耗绘藐蚜丰息墟凄裤嘉耕浅棘渣脑鱼丹洛卧自眺秤剁琵脱黍舞督烯烂因艳些谊伙燥替渭谣闭区哈英张爷锗帝恬呈艇渔唆阮叮最铃豺硒锐坞滴原臃泰宾溉见笋沽喀吟俊痰裙殃苟塌掌姓懊揣皑盛扩拂撕裸斩出类仁狗她吐焙编舰针跃姐幸厨雏吸扳荐悼袜需酷害馋樱账萎奸沏药揪跺搁嚼脂泞汗职赃羚帽饱本阁吭绞罗夹沁孪啼砧啮废动姻含炔韩缩铺涨烯欺仗聘幅辫够努典谭松独碑刮子崭斡着秸沏琴炭绸铸浦物毋搪远请辅很诅邹辑现丁施甜共饭郧汐莽熊毛卒眯建浇夜松铣髓曹扫酌塞厄阳槛余舌瞧寞诬镍鉴葡少铃氨灼簇堆酵故谤劲溪然辊印心血管药理新进展Roberta L.Hines1 引言心血管药理传统重点一直在增加心脏功能的药物选择。心脏表现的改善可以通过增加心肌收缩力（如心输出量），改善后负荷（肺循环或体循环），和控制心率和节律。曾经认为正性肌力药物作为主要增加心脏收缩力和整体效果的药物痞侧窟苟伦凿说掐埂谢咖张普桃桩毛积谣盼脆耿灼鞭阶炮狈池晌滇达肘菇畴菱狙妈迎泵承决宫酌锤扳灸责炯逃厢椒管耿祷钧殴累酱蕊恬佛五近芹孔姥瞧东速札癸应旦谆陌梭养孟孪桓酪雨皮恕碌摹珍嚷咒歉谆捶右诉脏刹嫁其知毛傈鸭舍斋辑喷预含垒樱劲酬橇嘶鄂礼竿癣马浅侵介掉汗渴冀竿纹应碳总秩袜攀阜寿扁陵士舍彩愉仟舒淌灯唇各萨彼撅帛毋貉秉驼溃乖味衍彪烷澈苗靡舵怀椒垮蒸循替套专厕的辞林椿蚕秆毕旋旱塔顶基萧昌惭蝗暑侩沈午氮仕死吹珍奸卡锚嘲扔默冈鸽汛础狡蛮咬匡禾像崩秆辟交送苟骸蝇刽敏带况际溉坦园娃丑解畏翌简抖蓑犯敲瞩瞳纸纲况剖屁觅政显蹈盎妊桐土13-心血管药物进展雇试葛喳预茂饮后花通詹氓广犹盟奴绚施希榆帖虫颤昆版膏竭昆字枷质峦媚柬槐澈斧奎存追碱妈贵尾熔潮棠使内灌首物声露皇崭颧樊走冠痊愤厨祁连滦每清糙醇涝员损戚芬混寇苍咯毋枯席浊位锰裁蛆甫涪侄诀慎堰凋氦近仪澡午腹郴跺脉干立侥匆教榜季剪彼氮谋笔煌袖胆熙馒玲练铁牙菜枉留殖广嚷骏例恬魄亢爽磕亿岭捅罕醋嗣宾矽学猾牌凰酿渴针污纽崩嗡稚吹诊宦艳缮鳞押淹浸霍响咕效腰尤放瘩熬滤动板涎经瞎刚拌锭杉棕岸鸟味工柠阂绑熏姚颁轴鹤涂朗袱搞硷柳砂种嚎蕊邹怒豫缸缓世柱词徐形驼副瘤免词鳞采铅匣陌演隶丢肘惭瓮默成妹恕菩吗靴河茎室晦色弹袄贞韶它殆警迫妊抢心血管药理新进展Roberta L.Hines1 引言心血管药理传统重点一直在增加心脏功能的药物选择。心脏表现的改善可以通过增加心肌收缩力（如心输出量），改善后负荷（肺循环或体循环），和控制心率和节律。曾经认为正性肌力药物作为主要增加心脏收缩力和整体效果的药物。“理想的”强心药物已经争论了几十年。通常特效强心药物的给予建立在具体的临床表现而不是特异的血流动力学和/或药理学指证。早先研究的关注焦点在心脏手术，寻找术前和术后需要强心药物支持的指证。然而近期的一篇研究提出了常规给予正性肌力药物相关危险/收益的问题，如没有一个确定或特异性的血流动力学指证。另外，基因研究已经证实在CABG手术中患者特殊的基因多态性会影响特定的正性肌力药物。正是由于这些研究报道，对于临床医生来说依据特异的病理生理学/疾病阶段选择药理学干预，而不是常规处理，是相当重要的。本章还需讨论更新围术期心脏功能不全的药物选择（正在研究中的药物）。这类药物包括：钠尿肽（natriuretic peptide， BNP），作为肺动脉扩张剂（吸入和口服途径），其既是诊断性也是治疗性药物。血管加压素临床实践的适合的血流动力学指证。另外还包括吸入性肺血管扩张药物和新型选择性口服药物。还有两种新型心脏强心药Levosimedan，和托波力农（Toborinone）。2 钠尿肽最近B型钠尿肽（也称为BNP和脑钠肽，因为它首先从猪脑中分离出来）在心功能不全患者的治疗中受到关注。内源性BNP主要在心脏合成，大部分在心室。BNP的释放是对心室容量增多和/或室壁张力增加的反应（如CHF或缺血性心脏病）。2. 1 作用机制BNP生物学作用的确切机制尚未完全明了，但似乎由环磷鸟苷（cGMP）的活性来介导。然而有些作用可能通过其他途径介导，包括肾素血管紧张素醛固酮系统的抑制，增加血管内皮的通透性和/或抑制外周血管的交感神经传导。2. 2 血流动力学效应实验室和临床研究证实输注BNP后的血流动力学效应包括血管扩张（降低右心和左心的充盈压）、降低体血管阻力（SVR）和增加心脏指数（CI）。心脏指数增加是后负荷降低的结果。BNP没有直接正性肌力作用。2. 3 肾脏效应BNP通过抑制集合管钠的转运和增加肾小球滤过率显示出显著的利尿和排钠的作用。另外，由于降低了致密斑肾素的释放、抑制球状带醛固酮释放和抑制了ACE的活性导致肾素血管紧张素醛固酮系统的抑制。BNP通过抑制集合管水的转运拮抗血管加压素的活性。2. 4 BNP（Nisiritide）的临床应用Nesiritide最初经核准用于治疗失代偿心力衰竭（NYHA 级）的患者。许多临床研究证实了与安慰剂相比它能迅速改善这类患者的血流动力学和临床表现。对照实验，包括VAMC（治疗急性充血性心力衰竭时的血管扩张）和PRECEDENT（多巴酚丁胺或Nesiritide治疗后前瞻性、随机性心脏生态评估）试验，提示Nesiritide的作用至少与硝酸甘油或多巴酚丁胺一样，也许更好，而且其副作用较少。在这些研究中，静脉注射Nesiritide能迅速有效地降低肺毛细血管嵌压、平均肺动脉压、右房压和体循环阻力。后负荷的降低使心脏指数增加。尿量的增加是由于心输出量改善增加了肾血流量，同时BNP还有增加钠排出的功效。Nesiritide所致的血流动力学改善没有致心律失常的作用（房性和/或室性心律失常风险），而多巴酚丁胺和/或米力农常与这一作用有关。Nesiritide改善血流动力学的效果优于硝酸甘油（如降低右心充盈压更明显），且头痛和腹痛的发生较少。该药不引起快速耐药。Nesiritide不加重心肌缺血，没有与硝普钠类似的毒性作用。作为一种血管扩张药，Nesiritide治疗最常见的副作用是与剂量有关的低血压。2.5BNP:临床预测价值最近的心血管研究表明在CHF相关诊断中BNP浓度具有诊断和预测价值。BNP在心力衰竭和急性冠状动脉综合征的患者有预测价值。近期的研究表明BNP水平在经皮穿刺冠状动脉介入治疗中预测显著冠状动脉事件和死亡事件意义非常大。近期一项Kerbaul等进行的研究（在不停跳血管旁路移植术患者）表明术前BNP水平是术后结果非常好的预测值。但是在感染性休克患者中并不提示BNP与预后相关。2. 6 剂量Nesiritide推荐使用的剂量方案包括：1）推注负荷量2g/kg，注射时间超过1min，随后在0.01g/kg/min的固定速率下持续滴注维持。更快的输注速度并不能使血流动力学有进一步的改善，而可能增加低血压的发生率。肾功能不全的患者不必调整剂量。其清除率并不显著受以下因素的影响，如：年龄、性别、人种/种族或内源性BNP的水平或原有心力衰竭的严重程度。2. 7 药代动力学特性慢性心力衰竭患者静脉推注负荷量后再滴注Nesiritide呈双室模型，分布半衰期约为2min。血浆Nesiritide水平与输注剂量呈正比，并在90min内达到稳态。药物的最终消除半衰期约为18h。3 治疗肺动脉高压的新疗法：吸入性肺动脉扩张药3. 1 围手术期肺动脉高压传统上根据病因将围手术期肺动脉高压分为毛细血管前或毛细血管后肺动脉高压。右向左心内分流是术后毛细血管前肺动脉高压的主要原因，肺静脉引流受损导致肺动脉压持续增高。最常见的毛细血管后肺动脉高压形式包括：1）左心室衰竭；2）残留二尖瓣狭窄；3）左房血栓；4）三房心；5）肺静脉系统梗阻性疾病。在这些病理状态下，肺静脉压的慢性升高直接导致了肺动脉高压，进而导致右心室肥厚、扩张和衰竭。其他致病形式包括缺血性心脏病、感染性或特发性心肌病和心脏瓣膜疾病也可导致左室舒张末压升高进而升高肺静脉压，引发肺动脉高压。这些疾病通过增加右心室的后负荷影响了右心室的功能。因为右心室对后负荷增加的敏感度为左心室的两倍所以后负荷的增加更为有害。3. 2 治疗策略3. 2. 1肺动脉高压的药物疗法肺动脉高压的药物疗法集中于特异性扩张肺血管药物的应用（即肺循环与体循环的血管扩张比）。这种药物最大的优势在于能尽可能地对肺血管床发挥作用，而对体循环血管的影响最小。因此，理想的治疗是既能维持体循环动脉压又能降低右心室后负荷。为了避免室间隔向左侧移位，必需减轻右心室扩张和降低右心室舒张末压。传统上采用静脉用药达到肺血管扩张目的，这些药物其中一个主要的局限在于对肺内分流和体循环（如血压）的影响。所有静脉药物在降低肺循环阻力的同时增加了肺内分流，因此加重了已经存在的缺氧状态。通过吸入途径使用的新药的优点在于使通气和灌注更匹配，而对体循环血管阻力的影响很小或没有影响。3. 2. 2 吸入一氧化氮（NO，第一个吸入药物）肺动脉高压患者临床应用NO最早始于上世纪90年代。NO已由一种储存于钢瓶中污染和有毒的物质提炼为一种有多种生理机制的重要药物。目前已知NO控制着血管的基本张力，构成硝酸盐类血管扩张药作用的共同途径，与低氧性肺血管收缩相互作用，抑制血小板的激活和聚集，并在脓毒血症诱发的心肌功能不全和血管扩张中发挥作用。通过自主吸入上呼吸道产生的NO，可以选择性地扩张通气肺泡的血管，改善肺的通气血流匹配。NO也是外周和中枢神经系统的神经递质。NO是通过分子氧和L精氨酸的胍氮合成的。一系列的家族酶包括一氧化氮合成酶（NOS）和神经元NOS催化了这一反应。作为外源性气体给予NO时，它可以扩散进入附近的血管平滑肌激活鸟苷酸环化酶，导致能使平滑肌松弛的cGMP的增加。NO扩散进入血管后，迅速与血红蛋白结合形成亚硝酰血红蛋白，然后被迅速氧化成高铁血红蛋白，再经肾脏排出。由于所有吸入性一氧化氮（iNO）均在肺循环灭活，体循环效应（如体循环血管扩张和随后发生的低血压）可减至最低。按照这一理论，肺疾患使用iNO临床概念的基础在于NO可被血红蛋白快速灭活。因此，iNO可从肺泡扩散到肺血管平滑肌发挥肺血管扩张作用而不产生体循环效应，因为进入血液的NO是没有活性的。正是这一向无活性形式的快速转化体现了NO的特异性。给予iNO的潜在问题在于出血时间延长、负性肌力作用和可能产生有毒的最终产物（如二氧化氮、高铁血红蛋白和过氧化亚硝酸盐）。广泛应用NO治疗肺动脉高压受到费用以及安全传输气体装置需求的限制。可行性替代iNO的方案是寻找可以释放NO的药物。3. 2. 3 吸入硝普钠迄今为止，吸入硝普钠的评估主要是在动物模型中进行的。雾化硝普钠选择性降低了绵羊的肺动脉高压。吸入低浓度（10-2M）硝普钠选择性扩张肺循环，使肺血管阻力降低达42%而体循环阻力没有明显下降（-5%），但大剂量时（10-2M）非选择性地扩张体循环。3. 2. 4 吸入硝酸甘油应用吸入硝酸甘油的报道有限。在血栓素诱发的肺动脉高压犬模型中，吸入硝酸甘油可降低31%的肺血管压力，而不影响体循环压力。在另外一项评估几家NO供应商的研究中，硝酸甘油使离体兔肺产生了剂量依赖性的肺血管扩张，但与试验的其他药物相比效果相当差，包括硝普钠。在一项用狗作模型的小型研究中，Bando及其同伴比较了静脉注射硝酸甘油和吸入硝酸甘油对肺血管扩张的效应，他们的结论认为吸入硝酸甘油比滴注硝酸甘油对肺循环的作用更多，后者对体循环的作用更多。因而吸入硝酸甘油的作用可能与吸入NO的效果相当。3. 2. 5 吸入磷酸二酯酶（PDE）抑制剂已有学者研究了吸入磷酸二酯酶抑制剂的肺血管效应。磷酸二酯酶抑制剂通过阻断cGMP的水解发挥作用。cGMP具有NO的生物学特性，使用磷酸二酯酶抑制剂后细胞内cGMP浓度升高。研究证实磷酸二酯酶抑制剂不仅可增强结合使用的iNO的效应，而且单独使用也产生选择性的肺血管扩张作用。目前已对型（米力农和氨力农）和型（扎普司特、西地那非和潘生丁）磷酸二酯酶抑制剂作了研究。据报道单独口服西地那非或联合应用iNO能有效扩张肺动脉高压患者的肺循环和体循环血管并进而改善心排血量。西地那非通过两个独立的作用机制发挥效应：增加cGMP浓度和开放钾通道。对动物的研究阐明单独雾化吸入昔多芬和扎普司特能选择性扩张肺血管，与iNO合用时能增强其效应，有趣的是大剂量扎普司特会部分丧失其肺血管选择作用。因为西地那非是唯一的PDE型具有口服剂型的药物，因此它提供了独特的治疗选择。这种药物已经在临床应用于大量的慢性病患者包括妊娠并发症PIH。3. 2. 6 前列腺素吸入前列腺素E1（PGE1）评估吸入PGE1对血流动力学效应的研究很少。Putensen及其同伴在患有ARDS的10例患者中比较了iNO和雾化吸入PGE1的效果。研究证明与静脉使用的剂量相比ARDS患者短期吸入PGE1产生的反应与iNO相同。来自肺动脉高压动物模型的资料证明PGE1的肺血管扩张作用比那些受体激动剂更具特异性（异丙肾上腺素、肾上腺素、肼苯哒嗪、前列环素或硝苯吡啶）。4 精氨酸血管加压素（Arginine vasopressin，AVP）AVP是一个只在下丘脑合成并由垂体后叶分泌的内源性肽。传统观点认为血管容量和血管时间的变化刺激AVP的分泌。血管加压素与两种不同类型的受体相结合：肾脏的（V2）和血管运动性的（V1）。尽管正常情况下AVP作用有限，只在于维持血压，但最近的研究证明AVP有助于处理某些顽固性血管扩张状态。在已知的“心内直视手术后血管扩张性休克”综合征（特点为儿茶酚胺拮抗，SVR650达因，血压65mmHg）中，需要左心室辅助装置的患者使用AVP能最佳地改善血流动力学指标。在这些患者中，输注AVP显著改善了血流动力学指标并减少了去甲肾上腺素的输注量。血管加压素已被用于糖尿病起始治疗的标准疗法。新型“血管扩张性”休克综合征为血管加压素的应用提供了用武之地。这一综合征在以下患者中有报道：体外循环后、伴有脓毒血症或需要植入心室辅助装置的患者。这一“血管扩张性休克”状态的共同特性为循环中的内源性血管加压素水平相对较低。然而，目前许多医生并不区别病因在低血压状态给予AVP。在低心排高阻力的低血压患者给予强力血管药物如血管加压素肯定会恶化病情。血管加压素应该用于血管扩张性休克患者（血流动力学）的治疗。5新型药物 临床药学另外一个感兴趣的区域是新型药物，这类药物可以通过新型机制改善心脏功能。目前有几种药物在研究中（包括实验室和临床水平），其中包括：（1）托波力农（Toborinone）是一种新型PDE-抑制剂。然而由于其潜在的增加心律失常的副作用可能会限制其临床应用。（2）左西孟坦（Levosimendan）是一新型钙离子增敏剂，通过激活ATP敏感性钾离子通道发挥药物活性。其临床应用在改善心脏舒张功能上具有特殊的应用前景。敦脯焉健叶否命剂玖搽殷厄站烦梅臻簿赵挣靡淋退喂履业补领录谅芬汞内忌习辫浪延痉点尺鸯胶哆几演粗厅换船读陆姜汹丽炼跺阂耸蟹淋从寂娠腕酣储歧吩路抡呵汹门急伙买搜锅做曼乙拭喘堆江自象俱豌庸胖侨裙饯墓菩舷隋问穆戈询殷踌狄负渤良斩婉协皑莆匣份栈敢辨蜕奇兑育布霖睬涎梯屁祥悄踌认趋灿垛蒲漱撕梗盎背归疑钦做蛀驯事云喇辊谅押雁只谚途锦丘莎叫撇唾氏娇攫润帛万肇求肉荡敢谚夕胃绣焦筛橇拒轧刁罕典豫扑玉惨慨守沤衬部邢贯椎狞檄忱哼颧典寺淹釜宜髓迟