糖尿病口服药物治疗

2型糖尿病的口服药物治疗安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江 DeFronzoRA MedClinNAm2004 88 787 835 预防 治疗 10 10 年 诊断 大血管并发症 微血管并发症 0 IGT IFG 2型糖尿病 T2DM进展的自然病程 血糖 b 细胞功能 胰岛素抵抗 3 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 T2DM n 16 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 n 14 胰岛素分泌速率pmol min T2DM患者的胰岛素分泌模式 4 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 T2DM餐时胰岛素分泌不足 T2DM胰岛 细胞功能衰竭 细胞功能 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 0 20 40 60 80 100 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 诊断后年数 UKPDS 口服抗糖尿病药物 OAD 的分类 7 OAD的分类 胰岛素促泌剂 磺脲类 SUs 格列奈类双胍类 二甲双胍 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 TZDs 二肽基肽酶 DDP 4 抑制剂 细胞胰岛素分泌 Ca2 KATPchannelsubunits SUR1 regulatorysubunit Kir6 2 inwardrectifyingchannel 葡萄糖进入 葡萄糖激酶 ADP ATP 钾离子 KATP 通道 K Ca2 钙离子通道 SUR1 葡萄糖代谢 ADP ATP K K Ca2 Ca2 胰岛素分泌颗粒 开放 Ca2 胰岛素分泌 K 关闭 GLUT2 双胍类降糖药作用机制 葡萄糖 二甲双胍 二甲双胍 二甲双胍 二甲双胍 糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的 糖苷酶 CH2OH HO O HO HO HNCH2 HO HO O CH2OH O HO O HO O CH2OH O HO HO OH 阿卡波糖 阿卡波糖 葡萄糖 微绒毛运动 寡糖 来自淀粉的寡糖 微绒毛 肠细胞 CH2OH HO O HO OH CH2 HO OH O CH2OH O OH O HO O CH2OH O HO OH O 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷二酮类 Cusi 1999 脂肪细胞 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin和TNF a分泌 血浆FFA Muscle 肝脏 b 细胞 肌肉 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 12 二肽基肽酶 DDP 4 抑制剂 常用OAD作用机制 1 常用OAD作用机制 2 口服抗糖尿病药物的副作用 16 见于胰岛素促泌剂 低血糖 DCCT 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 9 5 10 0 Complications Hypoglycaemia HbA1c 10 5 DCCT NEnglJMed1993 329 977 86 18 低血糖是血糖控制达标的最大障碍 1 DCCTResearchGroup Diabetes1997 46 271 286 2 UKPDSGroup 33 Lancet1998 352 837 853 19 Theimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong termcomplicationsofdiabetes AsleepUnaware AwakeUnaware AwakeAware HypoglycemiaintheDCCT 未达标的患者 强制达标会增加严重低血糖的风险 DCCT EDIC严重低血糖统计结果 由于EDIC研究将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行强化达标 结果表明严重低血糖明显增加 甚至超过了强化组 NEnglJMed 2007May3 356 18 1842 5 低血糖是心血管事件的独立危险因素 NEnglJMed 2009Jan8 360 2 129 39 22 刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少 相反 低血糖愈多 使用格列本脲 每人每年低血糖发生率1 4 1 6 常常有严重低血糖事件发生 其他磺脲类药物 如格列比嗪 格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半 格列奈类引起低血糖事件较少 23 使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年 以及老年患者 有心血管疾病 肾脏疾病等情况 使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件 常常提示病人有一定自身胰岛功能 24 体重增加尿液中葡萄糖减少 胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感 进食 反复发生可以使体重增加 对体重的影响 UKPDS中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 平均剂量 2550mg d n 181 26 格列本脲治疗1 2年后病人体重平均会增加2 4kg 多数体重增加发生在第一年 之后体重通常会稳定数年 在有比较的研究中 瑞格列奈治疗第一年 病人体重也可显著增加 但稍低于格列本脲治疗者 对体重的影响 27 体重增加TZDs 体重增加体脂重新分布 外周脂肪增加 内脏脂肪减少 钠水潴留 对体重的影响 28 体重减轻双胍类药物 内脏脂肪 皮下脂肪均减少糖苷酶抑制剂 可使部分患者体重轻度下降 对体重的影响 29 消化道反应 包括腹胀 腹痛 腹泻等不良反应常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用 30 与血浆容量增加有关的副作用 TZDs可使钠水潴留 血浆容量可稍增加表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低 浮肿这些现象多发生于用药4 12周 以后即保持相对稳定TZDs有加重心衰的可能 31 其他 乳酸性酸中毒是双胍类药物最需要注意的副作用 一般见于使用苯乙双胍后 二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见 所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时 32 其他 TZDs与骨质疏松DPP 4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响 2型糖尿病口服药物的选择 34 个体化选择治疗目标和达标的治疗药物 有效安全可耐受依从好价格因素降糖以外的作用 35 2007版 中国2型糖尿病防治指南 将HbA1c控制目标定为 6 5 2010版 中国2型糖尿病防治指南 讨论稿 将HbA1c控制目标定为 7 0 在不发生低血糖的情况下尽可能使HbA1c接近正常水平 36 血糖控制目标必须个体化老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标不宜太严格有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内的患者亦不宜制定严格的控制目标 饮食 运动 控制体重 二甲双胍 加用以下药物中的一种或多种 噻唑烷二酮类 磺脲类或格列奈类 两者之一 糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 超重 肥胖患者 3个月后HbA1c 6 5 3个月后HbA1c 6 5 BMI 24 2007 中国2型糖尿病防治指南 饮食 运动 控制体重 以下药物中的一种或多种 二甲双胍 噻唑烷二酮类 磺脲类或格列奈类 两者之一 糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 非超重患者 3个月后HbA1c 6 5 BMI 24 2007 中国2型糖尿病防治指南 39 中国2型糖尿病防治指南 2010 CDS 不同干预措施和HbA1c下降幅度 41 口服抗糖尿病药物 除那格列奈和糖苷酶抑制剂外 一般可以将HbA1c降低1 5 2 0 如果患者用药前HbA1c 9 0 一种口服抗糖尿病药物可以将其HbA1c降至7 0 以下 42 当患者HbA1c较高 9 应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗 至少选择一个作用较强者 如双胍类或胰岛素促泌剂 43 如果以餐后血糖升高为主 除二甲双胍作为基础选择外 可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物 口服抗糖尿病药物的联合 45 UKPDS提示 长期血糖控制失控 UKPDS 单一药物长期疗效 磺酰脲类 胰岛素 饮食控制 0 10 20 30 40 50 60 HbA 1 c 8 的病人 格列本脲 氯磺丙脲 胰岛素 饮食 CullCAetal Diabetologia1997 supplAbst1366 3年6年9年 47 0 5 10 15 20 25 Months 二甲双胍 n 513 14 5months SUs n 3394 20 5months 单一药物治疗者至发生HbA1c 8 0 以及更改治疗方案 联合治疗的时间 Brown JBetal DiabetesCare2004 27 1535 1540 48 多数情况下 单药治疗很难达到目标血糖控制最低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗 常可获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量 且血糖仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时 联合用药可以使空腹血糖再降低50 70mg dl HbA1C再降低1 0 1 5 49 联合治疗 强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1 6 5 的目标如果诊断后3个月还未达到HbA1 6 5 就应考虑联合治疗 DelPratoS etal IntJClinPract2005 59 1345 1355 7 6 9 8 HbA1 10 单一口服降塘药 治疗 饮食和锻炼 口服降糖药联合治疗 口服降糖药 基础胰岛素 单一口服降糖药治疗剂量递增 糖尿病病程 口服降糖药 每日多次胰岛素注射 保守的降糖治疗 传统的阶梯式治疗 HbA1 6 5 CampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 HbA1 7 OAD 口服降糖药 口服降糖药 基础胰岛素 口服降糖药 每日多次胰岛素注射 饮食和锻炼 单一口服降塘药 治疗 单一口服降糖药治疗剂量递增 口服降糖药联合治疗 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1 10 起效点 HbA1 7 HbA1 6 5 积极血糖控制 早期联合治疗 OAD 口服降糖药 口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 1 口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 2 加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15 25 口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 3 特殊人群的处理 57 老年人群选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物 或以控制餐后血糖为主的药物避免使用降糖作用过强的药物 如格列本脲 避免低血糖的发生老年人群各脏器功能均低于其他人群 需考虑药物代谢中存在的潜在问题 58 儿童2型糖尿病患者 美国食品药品管理局 FDA 仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍