滴丸工艺研究.doc

中药、天然药物分类九 XXX滴丸申报临床资料之十二XXX滴丸制备工艺研究1.预试验1） 基质种类、药物与基质的混合比例及料温的选择XXX 为水溶性黄酮类物质，在选择基质时首先考虑水溶性基质，而常用的此类基质为聚乙二醇类，因此考虑选择成型性较好的聚乙二醇4000、聚乙二醇4000+400（5:1）、聚乙二醇6000三种基质进行考察。分别选择基质种类、药物与基质的混合比例、料温为变化因素，按常规方法，将滴距（约1.5cm）、滴速（每分钟3548滴）、滴管内径（3.0mm）、冷却剂温度作为固定因素（0-4）进行组合试验，以滴丸的光滑圆整率为考察指标，结果见表5。表5基质种类等试验结果聚乙二醇-4000 聚乙二醇-4000+400 聚乙二醇-6000 基质与 滴制 光滑圆 基质与 滴制 光滑圆 基质与 滴制 光滑圆药物比 温度 整率（%） 药物比 温度 整率（%） 药物比 温度 整率（%）2.5:1 952 0.0 2.5:1 952 0.0 2.5:1 952 0.02.5:1 1102 29.6 2.5:1 1102 0.0 2.5:1 1102 0.03.0:1 952 75.4 3.0:1 952 0.0 3.0:1 952 0.03.0:1 1102 93.6 3.0:1 1102 48.8 3.0:1 1102 46.24.0:1 952 99.2 4.0:1 952 71.8 4.0:1 952 25.64.0:1 1102 97.5 4.0:1 1102 82.7 4.0:1 1102 78.2光滑圆整率的计算方法：以滴丸外观光洁完整，圆整度较高的为合格品。以合格品的总重除以总出料量，即为样品的光滑圆整率。由表6可见，采用聚乙二醇-4000为基质，基质与药物混合比例4:1，滴制温度952或1102组合条件，滴丸的光滑圆整率较高。2）药物加入基质的方式选择固定滴距(约为1.5cm)、滴速（每分钟3548滴）、滴管内径（3.0mm）、基质与药物的比例4:1，滴制温度952，冷却剂温度0-4的条件，将药物一次加入熔融的基质中混合，和药物分次加入熔融的基质比较，试验结果见表6。表6加料方式对滴丸光滑圆整率的影响加料方式 基质:药物 滴制温度（） 光滑圆整率%一次加入 4:1 952 14.8 40.2 39.4 56.4分次加入 4:1 952 92.6 97.7 96.2 94.4药物一次性加入后，由于药物量较多，混合均匀较困难，滴丸外表常为粗糙面，且成型性不好，当将药物分次加入熔融的基质中，能充分搅匀，滴丸的光滑圆整率也较高。3）冷却剂上部温度的选择 对冷却液上部的温度对滴丸的成型性也有很大的影响，因此，初步确定对三个不同的温度段进行考察，具体结果见表7。表7 冷却剂上部温度对滴丸的影响基质:药物滴制温度（）冷却剂上部温度（）光滑圆整率%4:195215-2035.24:195225-3096.44:195240-4544.6试验所用冷却剂为液体石蜡，当滴丸进入冷凝液时，冷凝液上部（20cm）温度过低（15-20），所制得的滴丸常有空泡或丸型不规则；温度过高时（40-45），此处冷凝液密度较小，制得的滴丸下沉速度过快，不能充分冷却，常出现扁丸或粘连现象；当控制液体石蜡上部温度为25-30，所得滴丸圆整度较高，丸型光滑，因此，冷却液上部温度应控制在25-30。3. 滴丸制备工艺的正交试验1）正交表设计 在滴丸制备过程中，基质种类、基质和药物混合比例、料液出口温度、滴制管内径、滴距、滴速等是决定滴丸成型性和质量的重要因素，通过预实验，本实验固定滴距为1.5cm，滴速为每分钟3548滴，以基质种类、基质和药物混合比例、料液出口温度、滴制管内径为可变因素，按四因素、二水平设计正交试验表8表8正交试验因素水平表因素基质基质与 出料口滴管水平 种类 药物比温度（）内径（mm）（A）（B） （C） （D）1 聚乙二醇-4000 3:1 952 2.52 聚乙二醇4000400 4:1 1102 3.0 2）实验方法及结果根据表8，按正交表L8(27)安排8次试验。将基质置水浴上熔化后，分次加入XXX提取物细粉，混匀，在规定温度下滴入冷却剂液体石蜡中，滴毕，取出滴丸，吸除滴丸表面的冷却剂，即得实验样品。测定每次试验样品的溶散时限、RSD值及滴丸的光滑圆整率，作为三个考察指标,结果见表9。表9按L8(27)正交表设计的结果及数据分析A B AB C AC BC D 考察指标列号 1 2 3 4 5 6 7 光滑圆整率% 丸重RSD% 溶散时限 （分） 1 1 1 1 1 1 1 1 65.76 4.58 5.0 2 1 1 1 2 2 2 2 87.56 3.70 5.25 3 1 2 2 1 1 2 2 98.91 2.77 3.25 4 1 2 2 2 2 1 1 96.32 2.43 4.0 5 2 1 2 1 2 1 2 58.47 4.51 4.0 6 2 1 2 2 1 2 1 49.82 6.10 4.25 7 2 2 1 1 2 2 1 79.08 3.79 5.0 8 2 2 1 2 1 1 2 87.26 3.66 4.5以光滑圆整率（%）计算的结果如下：j 348.55 261.61 319.66 302.22 301.75 307.81 290.98j 274.63 361.57 303.52 320.96 321.43 315.37 332.20j 87.14 65.40 79.92 75.56 75.44 76.95 72.75j 68.66 90.39 75.88 80.24 80.36 78.84 83.05 R 18.48 24.99 4.04 4.68 4.92 1.89 10.30以丸重RSD（%）计算的结果如下：j 13.48 18.89 15.73 15.65 17.11 15.18 16.90j 18.06 12.65 15.81 15.89 14.43 16.36 14.64j 3.37 4.72 3.93 3.91 4.28 3.80 4.23j 4.52 3.16 3.95 3.97 3.61 4.09 3.66 R 1.15 1.56 0.02 0.06 0.67 0.30 0.57以溶散时间计算的结果如下：j 17.42 18.24 19.92 17.25 17.25 17.75 18.25j 18.00 17.00 19.50 18.17 18.17 17.67 17.17j 4.36 4.61 4.98 4.31 4.31 4.44 4.56j 4.50 4.25 4.88 4.54 4.54 4.42 4.29 R 0.15 0.36 0.10 0.23 0.23 0.02 0.273）结果分析直观分析 对以上结果的直观分析见表10。表10各因素对考察指标影响的直观分析结果光滑圆整率（%） 丸重RSD（%） 溶散时限（分） A B C D A B C D A B C D综合平 j 87.14 65.40 75.56 72.75 3.37 4.72 3.91 4.23 4.36 4.61 4.31 4.56均 值 j 68.66 90.39 80.24 83.05 4.52 3.16 3.97 3.66 4.50 4.25 4.54 4.29极 差 R 18.48 24.99 4.68 10.31 1.15 1.56 0.06 0.57 0.15 0.36 0.23 0.27影响顺序 BADC BADC BDCA较 好 水平 组 合 A1B2C2D2 A1B2C1D2 A1B2C1D2由表可见,在所设计的因素水平范围内，B因素对三种考察指标影响最大。较好的水平组合条件为：A1B2C1D2。以上三个考察指标的结果分析表明，较佳的工艺组合条件为：A1B2C1D2，即采用聚乙二醇4000，基质:药物4:1，料温952，滴管内径3.0mm作为最佳制备工艺条件。4）验证试验按上述较佳的条件A1B2C1D2，进行了验证试验，结果见表11。表11三批验证试验数据提取物 基质 成品量及收率 成品