产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗 浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松 社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 70 AntimicrobAgentsChemother 2006Jan 50 1 374 8 3 医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50 60 94 9795 9697 43 CHINET2010 2012 肠杆菌科细菌最需关注的 内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶KPC MDR XDRorPDR 超广谱 内酰胺酶 extendedspectrum lactamases ESBLs 是一类由质粒介导的2be类 内酰胺酶 能水解氧亚氨基 内酰胺抗生素 大多数能被 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸 CA 所抑制 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟等 CommonESBLproducers KlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon typhoidalSalmonella insomecountries FirstdescribedinGermany 1983 andFrance 1985 amongKlebsiellaspp PseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER typeandOXA typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp ESBLsarerarein 社区获得感染ESBLs流行情况 2002 2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株 肠杆菌科细菌产ESBLs AntimicrobAgentsChemother 2006Jan 50 1 374 8 ESBLs anemergingproblemGlasswelletal Healthcare associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory HealthProtectionAgency Colindale London SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2 292Isolates China SMART 2002 2007 腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia PacificRegion SMART2007 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART 2002 2012 IAI China Datanotpublished 北京协和医院杨启文教授提供 大肠埃希菌ESBLs发生率 HAvsCA P 0 001 P 0 001 北京协和医院杨启文教授提供 肺炎克雷伯菌ESBLs发生率 HAvsCA P 0 177 P 0 404 P 0 181 北京协和医院杨启文教授提供 15 产ESBLs比例 Chinet监测2005 2012 我国耐药监测ESBLs的发生率 主要是院内分离菌 WangH ChenM DiagnosMicrobiolInfectDis 2005 51 201 208CMSS SEANIR CARES CMSS2010 王辉等 中华检验医学杂志 2011 Vol34 No10 897 904 year 产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加 Meta分析 产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 pooledRR1 85 95 CI1 39 2 47 P 0 001 Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended spectrumb lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia asystematicreviewandmeta analysis JournalofAntimicrobialChemotherapy 2007 60 913 920 AreESBLproducersassociatedwithhighermortality Meta analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers SchwaberJACNov2007 16studiesfrom2000 2006Crudemortality 34 199 591 forESBLproducersvs 20 216 1091 fornon ESBLPooledRR1 85 95 CIs1 39 2 47Delayineffectivetherapyinupto44 patientswithESBLproducers SchwaberJACNov2007 GoffICAAC2006 社区获得 CA 产ESBLs大肠埃希菌尿路感染 危险因素 ClinMicrobiolInfect2010 16 147 151 复杂性尿路感染尿路结石前列腺疾病最近一年发作3次以上尿路感染最近3个月应用抗菌药物 尤其是 内酰胺类 20 年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用 氨基青霉素 头孢菌素 氟喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作 ArchInternMed 2008Sep22 168 17 1897 902 社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素 社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症 危险因素 注重危险因素评估 JMicrobiolImmunolInfect2010 43 3 240 248 年龄 性别 合并症 初始感染部位 临床表现 长期的照顾机构 22 医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素 尿路 血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU EmergHealthThreatsJ 2012 5 doi 10 3402 ehtj v5i0 11589 23 危险因素的阴性预测值更高 加强ESBLs的检测 头孢噻肟 克拉维酸 头孢噻肟 头孢他啶 头孢他啶 克拉维酸 产ESBLs菌株感染治疗药物 治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类 替加环素 多粘菌素呋喃妥因等 也可取得临床疗效 但一般不作为首选 产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布 亚胺培南和美罗培南的血浆浓度 1g MIC90 DreetzMetal AntimicrobAgentsChemother1996 40 105 109 亚胺培南美罗培南 常规剂量 0 5Q6H 最小剂量 0 5Q8H T MICs40 以上 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 ClinicalInfectiousDiseases2003 39 31 7 碳青霉烯类抗生素 产ESBLs菌株血行感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 Thirty daymortalityrates碳青霉烯类12 9 8of62 头孢菌素26 9 7of26 氨基糖苷类26 9 7of26 选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 存活率 耐药性逐年增加 CRAB是21世纪的耐药哨兵事件 是21世纪的MRSA year 耐药性 CHINET数据 不动杆菌 31 TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenemsinEnterobacteriaceae CHINETProgram CHINA2005 2012 Enterobacteriaceae K pneumoniae 32 酶抑制剂复合制剂的地位 轻中度感染 可选择头孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 他唑巴坦需加大剂量使用 头孢哌酮 舒巴坦2g 3g q8h 哌拉西林 他唑巴坦4 5h q6h其他 内酰胺 内酰胺酶复合制剂不推荐使用 产ESBLs菌株感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量 PK PD参数的要求 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 3 5 不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选 近10 病人疗效不佳 CurrentOpinioninPharmacology2007 7 459 469 MIC 64mg L MIC 16mg L 头孢哌酮 舒巴坦 2 1 PK PD研究 MIC 32mg L 来自张菁教授 抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性 3 0Q12h 3 0Q8h 8 218 430 817 1615 322 6410 耐药 36 头霉素类 对ESBL稳定 不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶 不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗 IntJAntimicrobAgents2008 31 467 71KoreanJLabMed2008Dec 28 06 401 412 产ESBLs菌株感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加 中国台湾 20 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国 产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行 如1999年15家医院中的34 肺克产ESBLs 其中仅42 对环丙沙星敏感尤其是中国大陆 产ESBLs菌株70 以上耐药 BellJM etal Prevalenceofextendedspectrumb lactamase ESBL producingclinicalisolatesintheAsia PacificregionandSouthAfrica regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram 1998 99 DiagnMicrobiolInfectDis2002 42 193 8 YuWL etal Molecularepidemiologyofextendedspectrumb lactamase producing fluoroquinolone resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan JClinMicrobiol2002 40 4666 9 QualeJM etal Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended spectrumb lactamase producingKlebsiellapneumoniaeinfection ClinInfectDis2002 35 834 41 产ESBLs菌株血行感染 病死率增加的危险因素之一 广谱头孢菌素的治疗 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 产ESBLs菌株血行感染 头孢菌素的经验性治疗疗效判断 与MIC的相关性 BloodstreamInfectionsDuetoExtended SpectrumBeta Lactamase ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy AAC 2004 48 12 p 4574 4581 Susceptible MIC 8ug ml MICs 8ug ml 折点 肠杆菌科对头孢类 氨曲南新折点 MIC g ml CLSIM100 S20 Table2A CLSI还改写了纸片扩散法的折点 评估了但不需要修改折点的药物 头孢吡肟头孢呋辛 Cefamandole头孢孟多Cefonicid头孢尼西许多第三 四代头孢菌素Moxalactam拉氧头孢 未被重新评估的折点 CLSI与EUCAST也不一致 产ESBLs菌株感染 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 头孢吡肟体外往往敏感 但是多个回顾性分析显示 头孢吡肟失败率为23 83 尤其当产ESBLs菌株MICs 1mg ml 一项随机单盲多中心试验显示 亚胺培南 西司他丁 0 5gq6hi v 明显由于头孢吡肟 2gq8hi v 用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量 4 6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6 8hwithprolongedinfusion 或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择 尤其是严重感染 CurrentOpinioninPharmacology2007 7 459 469 产ESBLs菌株感染临床决策 1 注重ESBLs危险因素的评估 2 选择药物时结合病情严重程度进行选择 分层 3 使用合适剂量 选择复合制剂时 剂量应加大 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 危险因素和预后 西班牙13家三甲医院2004 10 2006 1 6000 000病人 产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 影响预后的因素 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 CritCareMed 2013 41 2 580 637 2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004 2008年指南基础上修订 脓毒症指南病情严重程度分级 sepsis 感染 确诊或拟诊 存在且合并全身感染表现severesepsis sepsis 继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock severesepsis 液体复苏不能改善的持续低血压 52 Sepsis诊断依据 一般变量体温 38 3或90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡 20ml kg 24h 无糖尿病病人高血糖 7 7mmol l 炎症变量WBC增多或减少 12000 ul或10 CRP 2倍以上PCT 2倍以上 血流动力学变量低动脉压 SBP40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2 FiO244 2umol l凝血功能异常 INR 1 5或APTT 60s肠梗阻 无肠鸣音 血小板减少 70umol L 组织灌注变量高乳酸血症 1mmol L 毛细血管再灌注下降 CritCareMed 2013Feb 41 2 580 637 Severesepsis 定义 sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍 以下任一条由感染导致 Sepsis导致的低血压 SBP40mmHg乳酸升高少尿 2h液体复苏后尿量176 8umol lTB 34 2umol L血小板1 5 54 重症脓毒症及脓毒性休克 severesepsis sepsis 继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock severesepsis 液体复苏不能改善的持续低血压 CritCareMed 2013 41 2 580 637 Parasite Virus Fungus Bacteria Trauma Burns Sepsis SIRS SevereSepsis SevereSIRS AdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelines shock BSI 56 重症肺炎的诊断依据 意识障碍呼吸频率 30次 分少尿 尿量50 并发脓毒性休克呼吸衰竭 动脉血气分析PaO250mmHg PaO2 FiO2 300消化道出血 抽搐 肺外感染 包括败血症 休克及弥漫性血管内凝 根据病情分层治疗国内ESBLs菌株感染治疗 1 严重感染的病人 碳青霉烯类 2 轻中度的感染