布地奈德药学特性解析

布地奈德药学特性解析 F O HO C O SCH2F OCOC2H5 CH3 F 丙酸氟替卡松 FP 布地奈德 BUD 糠酸莫米他松 MF CL O HO C O cl O CH3 C O CL O HO C O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H 二丙酸倍氯米松 BDP O HO C O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 几种吸入性糖皮质激素的化学结构 C21位游离羟基 O HO C O CH2OH O O H C H C3H7 常见ICS药学特性比较 特性莫米他松BUDFPDEX 受体亲和力高 18 中 9 4 高 18 1 气道滞留率高最高高低 水溶性 mg L 极低 0 1 中 14 极低 0 04 高 100 脂溶性 LogP 43 244 522 6 支气管液溶解时间ND6min 8hND H ggerandRohdewald RevContempPharm1998andMiller Larsson2003 ICS的起效速度 水溶性对ICS起效的影响 EngelT etal 1991 AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV1 ICS起效时间比较 布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时 ReichmuthDDrugsToday2001 37 300 糖皮质激素的二种作用机制 经典机制 基因组机制 genomicmechanism 胞内受体 intracellularglucocorticoidreceptor iGR经典途径起效较慢 通过抑制炎症反应而持续改善症状非经典机制 非基因组机制 non genomicmechanism 膜受体介导的特异性作用 mGR 抑制钙离子通路 减少cAMP 引起气道血管收缩 减少细胞分泌 从而快速改善症状非经典途径可在数分钟内快速起效 两种GR受体的比较 Powell etal 1999Endocrine 与胞内受体启动的经典途径比较 通过膜受体启动的非经典途径 能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体 高剂量激素才可能启动非经典途径2 3 提示 加大剂量 有利于ICS通过非经典途径快速起效 ICS的作用强度 各种ICS的内在活性 Emax 相同 实际作用强度取决于 与糖皮质激素受体的亲和力靶组织的药物暴露量肺沉积率滞留时间 一个事实 不同装置的不同微粒的输出量 0 10 20 30 40 50 60 设定剂量 细的微粒量 4 7mm 粗的微粒量 Babyhaler Aerochamber 都保 碟 雾化吸入器 吸入装置的差异 吸入糖皮质激素的低 中 高剂量的规范每日用量 儿童 GINA2009 100806040200 20 大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较 Miller Larssonetal 1994 布地奈德在气道粘膜滞留时间长 布地奈德独特的酯化作用 脂酶 微粒体ATP辅酶A 布地奈德 21脂肪酸酯 无活性 布地奈德 C O O HO O CH2OH O C H C3H7 C O O HO O O C H C3H7 CH2O C CH2 nCH3 O Tuneketal 1997 气道 0 12 20 40 60 80 100 0 保留酯化反应 抑制酯化反应 24 时间 小时 体循环 0 12 20 40 60 80 100 0 24 布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较 T1 2 18h T1 2 2 8h 布地奈德在体内不同部位的酯化差异 2 6 24 1 10 100 1000 10000 Time hours 气道粘膜浓度 pmol g PetersenH etal 2001 布地奈德布地奈德酯氟替卡松 个体测量值 p 0 001 布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长 影响ICS治疗作用和ADR的因素 治疗作用 局部 ADR 吸收 激素受体亲合力 F 激素受体亲合力 F 肺部沉积率 B 首过代谢率 F 气道滞留率 B 血浆半衰期 F 水溶性清除率表观分布血浆生物利用度药物 mg ml L h 容积 L 半衰期 h 口服吸入BDP BMP0 1NN0 1 6 530BUD14841832 81128氟替卡松0 046981814 4 116 药动学参数的比较 静注后 DerendorfHetal 1998 肺部吸收是入血主要途径 BrianJ Lipworth etal DrugSafety2000 23 1 11 33 假设所有4种药的肺沉积程度 20 相似 但在实际中不同的剂型会不同 雾化吸入布地奈德 6个月对患儿HPAA功能无明显影响 1 ZhanJYetal InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic Pituitary AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009 24 1244 6 血清皮质醇 nmol L 24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值 nmol mmoL 各组间P NS 各组间P NS 一项回顾性研究 选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿 年龄为3 71 0 20岁的30例作为对照组 选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月 起始剂量1000 g d逐渐减量至250 g d或500 g d并维持该剂量至少3个月的患儿60例 分为BUD250组 吸入BUD250 g 年龄为3 72 0 19岁 BUD500组 吸入BUD500 g 年龄为3 96 0 18岁 测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值 雾化吸入布地奈德对下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPAA 功能无明显影响1 雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响 一项为期6个月的随机 双盲 平行研究 96例新诊断的哮喘患儿 平均年龄11 5 3 3岁 随机分为4组 布地奈德400组 n 24 400ug d 布地奈德800组 n 24 800ug d 布地奈德800联合VitD组 n 24 布地奈德800ug d 维生素D500IU 对照组 n 24 孟鲁司特根据年龄5mg或10mg口服 研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响 雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标 骨钙素 OC 碱性磷酸酶 ALP 骨吸收指标 型胶原交联C端肽 sCTx 均无明显影响1 1 StelmachI etal Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren PulmonaryPharmacology Therapeutics24 2011 414 420 EnsioNorjavaara etal JAllergyClinImmunol2003 111 736 42 Normalpregnancyoutcomesinapopulation basedstudyincluding2968pregnantwomenexposedtobudesonide 基于人群的研究2 968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响 怀孕早期使用布地奈德 1995 1998年总新生儿 发生率 100000 10000 1000 100 10 女孩 30 1 出生身长 cm 35 40 45 50 25 20 65 55 60 EnsioNorjavaara etal JAllergyClinImmunol2003 111 736 42 怀孕早期服用布地奈德 不影响新生儿身长 数据来自瑞典医学出生登记中心 1995 1998年的293 948名新生儿 其中2 968名母亲在妊娠早期服用布地奈德 50 8cm 50 2cm 100000 10000 1000 100 10 EnsioNorjavaara etal JAllergyClinImmunol2003 111 736 42 怀孕早期使用布地奈德 不影响新生儿体重 怀孕早期使用布地奈德 1995 1998年总新生儿 3630g 3500g 妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事件 包括早产 宫内发育迟缓 低体重 围产儿死亡和先兆子痫等 指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性 并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的一线治疗 布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物分级为B