丙肝诊断与治疗

丙型肝炎-临床诊断与治疗,三峡大学第一临床医学院周晓琳,主要内容：,1. HCV流行病学特点,2. HCV的自然史,3. 丙型肝炎的诊断,4. 丙型肝炎的治疗方案及影响因素,5. 应答指导的治疗,HCV流行病学特点,HCV感染成全球性流行状态，是导致肝硬化和肝癌的主要病因之一 2. HCV是我感染率和流行模式在不同国家、地区之间差异较大3. 我国19921995年的病毒性肝炎血清流行病学调查显示，一般人群中抗HCV阳性率平均为3.2%，但2006年的研究显示约为0.43%,HCV流行病学特点,隐匿杀手首次现形,1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,HCV流行病学特点,黄病毒属1有衣壳蛋白包裹2 正义单链RNA (9.6 kb)1,33000个氨基酸的多聚蛋白3已知6种基因型，80个亚型4没有RNA多聚酶校验功能4形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,5半衰期：2.7小时2增殖速度：1012个/天2,HCV特征,HCV流行病学特点-丙肝病毒模式图,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,衣壳,HCV流行病学特点-HCV生活周期,HCV流行病学特点-肝炎病毒的比较,HCV流行病学特点-丙肝的疾病进展过程,HCV流行病学特点-传播途径,1.血液、体液传播是HCV感染的主要途径2.静脉吸毒、经性传播途径是目前感染HCV的高危途径3.引起皮肤、黏膜破损的医疗或生活行为导致HCV感染要引起重视,HCV流行病学特点-HCV高危人群,献血或献血浆者 有输血史或血液制品或大手术史(包括器官移植)患者 静脉内滥用毒品者 血透析患者 医疗卫生人员及经常接触血液的人员 纹身者 易发生外伤者 HCV RNA阳性者的异性伴侣及男性同性恋或多个性伴侣者 HCV RNA阳性母亲所生儿童 抗-HCV阳性者的家庭成员 以前有HBV感染者 免疫功能低下者,HCV流行病学特点-基因型及其分布,1. HCV分为6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主，其次是2a和2b型。香港地区6a型占第二位，广东地区6a型有增多趋势，而重庆地区HCV基因型分布呈多样性。2. 国内自采取无偿献血政策以来，献血人情HCV感染检出率明显降低。部分地区输血感染和其他途径感染者有明显差异。3. 不同地区献血人群的HCV基因型分布有明显差异，云南、重庆等地区献血员HCV基因型分布呈多样化，提示应警惕献血员中的瘾君子,HCV流行病学特点-基因型及其分布,HCV流行病学特点,我国人群IL28B基因型CC等位基因比例高,亚洲患者具有IL-28B基因多态性遗传优势。亚洲患者PEG-IFN二联方案的SVR率显著高于欧美患者。,HCV流行病学特点,研究表明宿主IL28B与SVR相关,基因1型慢性丙肝患者接受PEG-IFN/RBV治疗48周，随访24周；并采样进行基因测序，共入组1137例,HCV的自然史,1. 急性HCV感染慢性化率高达55%85%，慢性丙肝患者起病较为隐匿，绝大多数在查体时发现2. 慢性丙肝患者经过2530年的进展至肝硬化的危险为5%25%，肝硬化发生HCC为每年1.4%6.9%3.慢性HCV感染的临床转归其预测因素包括宿主相关因素（如年龄、性别、体重、种族、遗传易感性等），病毒相关因素（如HCV RNA水平、基因型等）及合并因素（如酒精、合并HBV/HIV感染、环境毒物等）4.慢性HCV感染可引起肝外病变如并发皮肤疾病、肾炎及特发性混合型冷球蛋白血症等5.通过抗HCV治疗可以阻止慢性丙肝患者病情进展，改善HCV感染自然史,HCV的自然史,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,急性丙型肝炎,从感染HCV到肝硬化和肝细胞癌的进程,HCV相关的肝硬化患者中，HCC是肝病相关死亡的主要原因,丙型肝炎的诊断,1. HCV感染后有55%85%转为慢性HCV感染2. 急性HCV感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状，且多为数年后体检才发现曾感染HCV；HCV感染通常事通过常规体检或献血筛查时发现3. 对于转氨酶持续升高或有危险因素（在1990年以前输过血，有毒品注射史）时应怀疑慢性丙型肝炎的诊断4. 要重视丙型肝炎的肝外表现,丙型肝炎的诊断-慢性丙肝的定义,慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT或ALT正常,丙型肝炎的诊断-各项检测的临床意义,鉴别患者基线特征制定治疗方案,治疗过程,筛查,抗HCV检测,HCV RNA定性检测,诊断,肝活检,HCV RNA定量检测HCV基因型检测,HCV RNA定量检测,评估病变程度,评估预后,评价病毒学应答,丙型肝炎的诊断-慢性丙肝的筛查、诊断流程,丙肝抗原抗体检测（+）,丙肝病毒定性检测（）,已经自愈,丙肝病毒定性检测（+）,丙肝病毒的基因型检测,基因1型,基因2/3型,HCV RNA定量检测,派罗欣+RBV联合方案治疗,派罗欣+RBV联合方案治疗,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,治疗目标与意义现有药物及疗效适应症与禁忌症急性丙肝的治疗慢性丙肝的治疗影响丙肝治疗的因素和疗效预测因素,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,主要目标 = 治愈无病毒1阻止疾病进展(坏死 / 纤维化)无症状,次要目标 = 延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,治疗目标和意义1. HCV感染的治疗目标是通过最大限度的抑制或清除HCV,表现为HCV RNA持续阴性、肝脏酶学指标和肝功能（ALT、AST、GGT、胆红素、白蛋白）正常，从而达到减少HCV相关肝硬化、肝衰竭、肝癌的发生，延长生存时间，提高生活质量。2. 目前PEG-IFN-a治疗联合RBV仍是亚太地区的标准治疗方案。规范有效的抗HCV治疗可以改善患者的长期生存率和生活质量、控制HCV的传播和疾病的发展,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,HCV基因型、病毒载量、宿主IL28B基因型，以及患者的体重是决定抗病毒治疗效果的重要因素。我国HCV感染者70%80%为基因1型，普通IFN-a的治疗效果较差，普通IFN-a单药抗HCV规范治疗48周的持续病毒学应答（SVR）率仅为13%，联合RBV也仅达到40%左右。PEG-IFN-a治疗联合RBV规范治疗48周可以使SVR率提高到63%应用RGT原则指导临床方案还可以进一步提高SVR率，同时减少不必要的徒劳治疗,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,现有药物与疗效1.INF-a和RBV是现有治疗慢性丙肝的基本药物。INF-a有三种，其一为单一分子的INF-a，又称普通INF-a；其二为复合INF-a，为组合了不同亚型的INF-a；其三为聚乙二醇化的PEG-INF-a2.目前治疗慢性丙肝的疗效以PEG-INF-a联合的RBV方案为最佳，其次是INF-a联合RBV，不能耐受RBV或有RBV使用禁忌症时，可使用INF-a单药方案治疗，RBV单药对HCV无效,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,INF-a和复合INF-a无论亚型或亚型组合如何，单用时疗效大致相当。INF-a用量为3MU，皮下注射，每周三次。疗程为6个月，持续病毒学应答（SVR）率约为6%，疗程12个月时SVR可上升至16%。INF-a联合RBV，疗程为6个月，SVR率为34%；联合RBV，疗程为12个月，SVR可提高到42%复合INF-a用量为9ug，皮下注射，每周三次,药物基本信息-INF-a和复合INF-a,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,PEG-IFN-a是在IFN-a分子上交联无活性、无毒性的聚乙二醇（PEG）分子，从而延缓了IFN-a的吸收和在体内的清除过程，其半衰期较长，每周一次给药即可维持有效而稳定的血药浓度。目前获准上市使用的PEG-IFN-a有两种，一种是分子质量为40KD的PEG-IFN-a-2a，一种是分子质量为12KD的PEG-IFN-a-2b。前者按照固定剂量给药，180ug，每周一次，皮下注射。后者按体重给药，1.5ugkg，每周一次PEG-IFN-a单用，12个月疗程SVR率大约是39%；联合RBV，疗程12个月，SVR率可达54%56%,药物基本信息-PEG-IFN-a,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,普通干扰素的局限性皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）,干扰素聚乙二醇化后：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性1聚乙二醇 化后的干扰素特点决定于：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点,高剂量普通干扰素,派罗欣创新性设计，维持一周内高而稳定的血药浓度，给药更方便,时间,血清干扰素水平 (U/mL),丙型肝炎的治疗方案及影响因素,抗病毒活性更持久，一周内有效抑制病毒,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,迄今为止，派罗欣+利巴韦林是针对丙肝总体SVR最高的治疗方案 派罗欣+利巴韦林可以达到较为理想的SVR率：达成早期病毒学应答治疗期间维持HCV RNA阴性疗程结束后，降低复发率,派罗欣+利巴韦林治疗是中国丙肝防治指南推荐的首选方案,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,利巴韦林的作用机理,直接抑制病毒复制竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶免疫调节诱导丙肝病毒的变异,丙型肝炎的治疗方案及影响因素, 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量,慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,利巴韦林有效预防复发，提高SVR率当利巴韦林用药剂量10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性利巴韦林起始剂量与SVR率成正比基因1型降低利巴韦林暴露剂量将会显著改变复发率和SVR率基因2/3型利巴韦林总体暴露剂量越高，SVR率越高利巴韦林用药剂量15 mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖性治疗中利巴韦林减量原则不宜减量过快(建议200 mg/次)通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量可以明显提高SVR率,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,影响疗效的因素除了明显的肥胖、合并HBV及HIV感染者、年龄大于40岁、感染时间长，肝纤维化程度重等因素外，对于基因2或者3型的患者，采用PEG-INF-a联合的RBV方案，无论是24周疗程还是48周疗程，也无论RBV按800mgd剂量，还是提高到1.2gd，其SVR率均可达到77%。治疗前的病毒载量水平2*10的6次方copiesml，基因1型的患者，SVR率明显降低,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,提高SVR的有效措施对于基因1型，病毒载量水平2*10的6次方copiesml的患者，每周一次PEG-INF-a联合的RBV800mgd治疗24周，SVR率仅为16%如疗程不变，RBV用量增加为1.01.2g，则SVR率可提高至26%如RBV用量不变，疗程延长至48周，SVR率可提高至35%如同时将RBV用量增加为1.01.2g，疗程延长至48周，则SVR率可提高至46%因此，调整RBV的剂量和延长疗程是提高慢性丙肝治疗SVR的有效措施,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,适应症与禁忌症1.血清HCV RNA阳性的丙肝患者需进行抗病毒治疗，目前丙肝的最佳治疗方案是PEG-INF-a联合的RBV2.INF-a禁用或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：白细胞减少、严重抑郁症或其他精神症状、未控制的糖尿病、癫痫、自身免疫性或免疫介导性疾病如类风湿、系统性红斑狼疮、炎症性肠炎或神经病变,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,禁忌症1. INF-a治疗的绝对禁忌症为妊娠或不愿意采取避孕措施的女性患者、有精神病史或严重抑郁症、未控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病如自身免疫性肝炎、肝功能失代偿、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞1.0*10的9次方/L、治疗前血小板50*10的9次方/L，以及器官移植者急性期（肝移植除外）2. INF-a治疗的相对禁忌症为甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压3. 使用INF-a治疗特别注意：中性粒细胞1.5*10的9次方/L、治疗前血小板85*10的9次方/L、既往有自身免疫疾病病史，存在抗甲状腺自身抗体以及年龄70岁以上,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,RBV的绝对禁忌症为对RBV过敏者、妊娠、严重心脏病、肾功能不全、Hb80g/LRBV的相对禁忌症为未控制的高血压、未控制的冠心病、Hb100g/L,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,急性丙肝的治疗1.掌握急性丙肝治疗的模板人群和治疗时机，建议在急性丙肝诊断后，先观察12周，观察有无HCV的自发清除。如果12周后，无自发清除，HCV RNA仍阳性，建议在1224周开始治疗2.急性丙肝治疗首选PEG-INF-a，是否联合RBV以及RBV的治疗剂量应个体化。疗程建议24周。若在4周时检测不到HCV RNA，治疗12周亦可。疗程结束后，即使取得SVR，仍应继续监测HCV RNA至一年3.HIV患者感染HCV后，SVR明显低于单纯HCV感染者。应联合PEG-INF-2a和RBV（8001400mg）治疗，建议适当延长疗程4.急性丙肝的PEG-INF-a治疗会增加SVR率。急性丙肝治疗无应答者建议参考慢性丙型肝炎治疗指南继续治疗,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,慢性丙肝的治疗1. 慢性丙型肝炎一旦确诊需要立即进行抗病毒治疗，抗病毒治疗应进行HCV RNA基因分型（1型和非1型）和HCV RNA定量基线检测2. SVR是抗病毒预期疗效的主要预测因素。IL28B基因型对抗病毒治疗应答具有最强的预测价值。在我国，治疗前HCV RNA基因型（非基因1型）和HCV RNA定量（6*10的5次方IU/ml）是关键指标3. 抗病毒治疗必须加强患者依从性管理,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,慢性丙肝患者标准治疗方案,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,影响丙肝治疗的因素和疗效预测因素1.许多因素可影响IFN-a联合RBV治疗慢性丙型肝炎的疗效2.影响SVR的病毒学因素有HCV基因型及治疗前HCV RNA载量水平3.影响SVR的宿主因素有IL28B基因型、肝纤维化程度、体重指数、胰岛素抵抗、年龄、性别、肝病特征及合并感染HIV等4.抗病毒治疗过程中病毒学应答（RVR和EVR）对SVR及决定疗程起重要预测作用,丙型肝炎的治疗方案及影响因素,患者的个体差异需要进行个体化治疗,药物类型患者依从性不良反应处理应答情况应答快慢应答程度,肥胖人种年龄合并感染合并慢性病,基因型病毒载量病毒准种,纤维化/肝硬化感染时间,RGT治疗策略,应答指导的治疗,丙型肝炎个体化规范治疗的里程碑 RGT策略,RGTResponse Guided Therapy，应答指导的治疗，在慢性丙肝抗病毒过程中，根据患者治疗中的病毒学应答来确定疗程，对于能够快速清除血液中病毒的患者，疗程可以缩短；对于病毒学应答出现较慢的患者，治疗中则应采取标准疗程或延长疗程目的：对治疗过程中的患者进行评价和管理，预测疗效，调整治疗方案，从而提高SVR率。,应答指导的治疗,RGT策略规范治疗 对丙型肝炎患者的重要意义,早期病毒应答模式可以预测SVR率应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的SVR率pEVR患者需要延长疗程，从而提高SVR,应答指导的治疗,应答指导的治疗-治疗中各种应答的定义,HCV RNA,HCV RNA不可测,基线,治疗,无应答,部分应答,病毒学突破,复发,持续病毒学应答（SVR）,6个月,时间,HCV RNA检测限,基线HCV RNA水平可预测SVR,PROPHESYS: 接受Peg-IFN-2a/RBV治疗的基因1型患者高RVR和SVR率的预测因子研究（N=2109）根据患者预测因子进行评分，包括基线HCV RNA,应答指导的治疗-RGT策略病毒学应答的模式,获得SVR是丙型肝炎治愈的标准,应答指导的治疗,HCV基因型检测,基线时（0周）,HCV基因1型,HCV基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天,EVR检测（12周）,RVR检测（4周）,治疗48周,延长疗程至72周,考虑停药,治疗24周,延长疗程至48周,非RVRHCV RNA(+),非RVRHCV RNA(+),RVRHCV RNA (-),cEVRHCV RNA (-),非EVR下降2 logHCV RNA (+),应答指导的治疗,IFN联合RBV标准抗病毒治疗至12周检测HCV RNA定量：1.HCV RNA下降幅度2log，应明确原因，调整方案2.HCV RNA低于标准试剂的最低检测值，应定期检测HCV RNA定量，继续治疗至48周3.HCV RNA未转阴，但下降2log，应查找原因进行方案调整，继续治疗至24周。 如24周HCV RNA低于标准试剂的最低检测值，可酌情延长治疗到72周； 如24周时仍未转阴，应查找原因决定下一步治疗方案或停药。,应答指导的治疗,RGT策略有效预测疗效帮助更多患者获得治愈,应答指导的治疗,派罗欣针对不同基因型患者制定了优化的标准治疗方案,应答指导的治疗,PEGASYS (聚乙二醇化 -2a 干扰素40KD)联合RBV：不同基因型的SVR,PEG-IFN -2a (40KD) + placeboIFN -2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV,76,61,45,46*,36,21,Genotype 1,Genotype 2/3,n = 140,n = 145,80,70,60,50,40,30,20,10,0,SVR (%),n = 145,n = 285,n = 298,n = 69,* 与 IFN -2b + RBV 比较 P =0.016与 IFN -2b + RBV 比较 P =0.008,Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347(13):975-82.,应答指导的治疗,临床实验证实中国基因1型丙肝初治患者派罗欣联合RVR规范治疗SVR80%，疗效优于欧美人群,派罗欣 /RBV常规或强化方案,难治性初治患者 IFN既往治疗无效患者PEG-IFN单药无效患者,PEG-IFN + RBV无效患者 /不能耐受/肝硬化,普通初治患者 基因1型48周 基因2/3型24周,派罗欣 /RBV常规方案,等待三联治疗,针对少部分丙肝患者，派罗欣/RBV治疗的局限性,应答指导的治疗,应答指导的治疗-治疗过程中的监测,抗病毒治疗前：HCV RNA定量HCV基因分型血常规肝功能肾功能、甲状腺功能、血糖及心电图肝组织活检,应答指导的治疗-治疗过程中的监测,抗病毒治疗中：血常规 于抗病毒治疗开始后的1周，2周，4周分别检测，之后每隔一周检测一次，直至治疗结束如果中性粒细胞750/mm3 或者血小板 50 000/mm3可以调整PegIFN用量中性粒细胞500/mm3 或血小板25 000/mm应停用IFN如出现明显贫血（Hgb 100g/L或RBC比容30%），应调整RBV的剂量（每次减少200mg）如出现重度贫血