(新)第四十二、三章 抗恶性肿瘤药

第四十二章抗恶性肿瘤药 学习重点 掌握常用的抗恶性肿瘤药的药理作用 临床运用及不良反应 恶性肿瘤 是严重危害人类健康的常见病 多发病 其病因 发病机制尚未完全阐明 防治效果不甚理想 抗恶性肿瘤药三大手段 化疗 外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展合治疗方向发展 第1节抗恶性肿瘤药的基本作用与药物分类 一 抗恶性肿瘤药的分类1 根据药物作用的时相及周期特异性细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物 2 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 1 干扰核酸生物合成的药物 2 直接影响DNA结构与功能的药物 3 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4 干扰蛋白质合成与功能的药物 5 影响激素平衡的药物 3 根据药物化学结构和来源 1 烷化剂 氮芥类 乙烯亚胺类 亚硝脲类 甲烷磺酸酯类等 2 抗代谢药 叶酸 嘧啶 嘌呤类似物等 3 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素 丝裂霉素 博莱霉素类 放线菌素类等 4 抗肿瘤植物药 长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类 三尖杉生物碱类 鬼臼毒素衍生物类 5 激素 肾上腺皮质激素 雌激素 雄激素等激素及其拮抗药 6 杂类 铂类配合物和酶等 二 抗恶性肿瘤药的作用机制1 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点 即与细胞增殖有关的基因被开启或激活 而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态 从细胞生物学角度 诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群生长比率 growthfraction GF 增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值增殖细胞群全部肿瘤细胞群CCNSA 能杀灭增殖周期各期细胞CCSA 仅能杀灭增殖周期某个期的细胞 GF 2 生化作用机制 1 影响核酸生物合成 阻止叶酸辅酶形成 阻止嘌呤类核苷酸形成 阻止嘧啶类核苷酸形成 阻止核苷酸聚合 2 破坏DNA结构和功能 3 抑制转录过程阻止RNA合成 4 影响蛋白质合成与功能 影响纺锤丝形成 干扰核蛋白体功能 干扰氨基酸供应 5 影响体内激素平衡 三 耐药性机制天然耐药性 naturalresistance 对药物一开始就不敏感现象 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感 获得性耐药性 acquiredresistance 有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物 治疗一段时间后才产生不敏感现象 多药耐药性 multidrugresistance MDR 或称多向耐药性 pleiotropicdrugresistance 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后 产生了对多种结构不同 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性 耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率 每次突变都可能导致耐药菌株的出现 因此分裂次数越多 耐药菌株出现的机会越大 耐药的生化机制 多个方面 肿瘤细胞内活性药物减少 摄取减少 活化降低 灭活增加 外排增加 药物作用受体或靶酶的改变 利用更多的替代代谢途径 瘤细胞的DNA修复增加 多药耐药性的共同特点 一般为亲脂性药物 药物进入细胞是被动扩散 耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞 耐药细胞膜上常有一种称为P 糖蛋白 P glucoprotein P p 的跨膜蛋白 降低胞内药物浓度 又称药物外排泵 一 影响核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸 嘌呤 嘧啶等相似 又称抗代谢药 属作用于S期的周期特异性药 第二节常用的抗恶性肿瘤药 1 二氢叶酸还原酶抑制药甲氨碟呤 methotrexate MTX 化学结构类似叶酸 与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶 使FH2 FH4 DNA合成受阻 也能干扰嘌呤核苷酸的合成 蛋白质合成障碍 2 胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 在细胞内转变为5F dUMP 从而抑制脱氧胸苷酸合成酶 影响DNA合成 3 嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤 mercaptopurine 6 MP 阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸 干扰嘌呤代谢 核酸合成受阻 对S期最显著 4 核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 hydroxycarbamide HU 阻止胞苷酸 脱氧胞苷酸 抑制DNA合成 对S期有选择性的杀伤作用 可使瘤细胞集中在G1期 故可用做同步化治疗 对慢性粒细胞性白血病疗效显著 5 DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷 cytarabine Ara C 影响DNA合成 也渗入道DNA中干扰其复制 细胞死亡 1 微管蛋白活性抑制药长春碱类与微管蛋白相结合 抑制微管聚集 破坏纺锤体的形成 属周期特异性药 作用于M期 也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶 对G1期也有作用 长春碱 vinblastine 长春新碱 vincristin 二 抑制蛋白质合成与功能的药物 紫杉醇类促进微管聚合 同时抑制微管解聚 纺锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止于M期 紫杉醇 paclitaxel 紫杉特尔 taxotere 2 干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段 并使核蛋白体分解 周期非特异性药 三尖杉紫碱 harringtonine 高三尖杉紫碱 homoharringtonine 3 影响氨基酸供应的药物L 天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺 使肿瘤细胞得不到供应 生长受抑制 1 烷化剂 alkylatingagents 所含烷基与细胞的DNA RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用 形成交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂 下次复制时又可使碱基配对错码 造成DNA结构和功能损害 属周期非特异性药 三 直接影响DNA结构与功能的药物 氮芥双功能基团烷化剂环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺 进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用 噻替哌 thiotepa TSPA 白消胺 busulfan 卡莫司汀 carmustine 透过血脑屏障 2 破坏DNA的铂类配合物顺铂 属周期非特异性药卡铂3 破坏DNA的抗生素类丝裂霉素 mitomycinC 具有烷化作用 抑制DNA复制 也使部分DNA链断裂 属周期非特异性药 博莱霉素 bleomycin BLM 与铜或铁离子络合 氧分子转成氧自由基 DNA链断裂 阻止DNA复制 干扰细胞分裂繁殖 属细胞周期非特异性药 但对G2期作用强 4 拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药喜树碱类 camptothecine CPT 作用靶点是DNA拓扑异构酶I TOPO I 干扰DNA的结构和功能 羟喜树碱 拓扑特肯 依林特肯鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓扑异构酶II 依托泊苷 替尼泊苷 四 干扰转录过程和阻止DNA合成药物放线菌素 dactinomycin更生霉素DACT 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间 与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能 阻止RNA尤其是mRNA的合成 属周期非特异性药 多柔比星 doxorubicin adriamycin 柔红霉素 daunorubicin rubidomycin 五 调节体内激素平衡的药物糖皮质激素类抑制淋巴组织 急淋 恶性淋巴瘤雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂 抗雌激素药 近期毒性 共有的毒性反应出现较早 多发生在增殖迅速的组织 骨髓抑制 消化道反应 脱发等 特有的毒性反应 出现较晚 发生在长期大量用药后 累及重要脏器 远期毒性 见于长期生存的患者 有第二原发恶性肿瘤 不育 致畸 抗恶性肿瘤药的毒性反应 第三节 抗恶性肿瘤药的联合应用 根据药物特性和肿瘤类型设计方案 一般原则 一 考虑细胞增殖动力学 1 招募作用即两类药序贯应用2 同步化作用 二 考虑药物作用机制 三 考虑药物毒性 1 减少毒性重叠强的松 博来霉素无明显骨髓抑制 2 降低药物毒性甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性 四 考虑药物抗瘤谱胃肠道癌 氟尿嘧啶 环磷酰胺 鳞癌 博来霉素 甲氨蝶呤脑部 亚硝脲类 第四十三章调节免疫功能药 免疫系统的主要生理功能是识别 破坏和清除异物 以维持机体的内环境稳定 当免疫功能异常时 可出现免疫病理反应 包括变态反应 过敏反应 自身免疫性疾病 免疫缺陷病和免疫增殖病等 影响免疫功能的药物 机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应 感应期是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段 增殖分化期是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段 效应期致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触 可产生细胞免疫或体液免疫效应 正常的免疫应答反应在抗感染 抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义 药物通过影响 一 免疫抑制药共同特点 缺乏选择性和特异性 对正常和异常免疫反应均有抑制作用 对初次免疫应答反应的抑制作用较强 对再次则弱 药物作用与给