生物统计学概述

生物统计学概述 南京医科大学魏永越weiyongyue 2 提纲 学科简介生物统计学 基础篇 临床试验中的生物统计学生物统计学 高级篇 3 一学科历史简介 4 概率论起源 起源于赌博的一门学科 1400 栖凤枝稍尚软弱化龙形状已依稀 1700 江山代有人才出各领风骚数百年 1900 忽如一夜春风来千树万树梨花开 徐传胜 概率论简史 数学通报 2004 10 36 38 陈希儒 数理统计学简史 5 概率论起源 栖凤枝稍尚软弱化龙形状已依稀 两个赌徒相约若干局 谁先赢了3局则赢 若一人赢2局 另一人赢1局 赌博中止 问赌本应怎么分 1494 Pacioli 按2 1进行分配 1654 Pascal Fermat 按3 1进行分配 1657 Huygens 赌本分配的数学期望 6 概率论起源 江山代有人才出各领风骚数百年 概率的基本概念的确立基本定理的推导 1713 Bernoulli Bernoulli定理 1733DeMoivre 1809GaussPascal 正态分布 1866 切比雪夫 大数定理 中心极限定理 7 概率论起源 忽如一夜春风来千树万树梨花开 到19世纪 无论是概率论的实际应用还是其自身发展 都强烈地要求对概率论的逻辑基础作出更加严格的考察 1900年希尔伯特提出建立概率公理系统 1926 1933科尔莫戈罗夫 概率论基础 1938 Levy 随机过程与布朗运动 8 概率论与统计学 总体 样本 概率论 统计学 9 欲研究江苏省已婚女性宫颈癌患病率情况已知江苏省宫颈癌患病率为80 10万 现抽取100万人口的样本 估计其患病率为 74 10万 85 10万 抽取的样本100万人口 总体患病率 总体患病率 样本患病率 NP引理 置信区间 统计学应用于临床试验 统计学应用于医学研究 Jackknife medianregBoxplot 方差分析 试验设计描述统计 推断统计 Galton KPearson MGreenwood AB Hill RAFisher 生物 医学统计学先驱 用于生命遗传研究指纹的唯一性 线性相关 2分布创办Biometrika JNeyman Pearson Fisher Neyman之间的纠葛 请参见 数理统计简史 Tukey 11 中国的生物 医学统计学先驱 郭祖超我国医学统计学的开拓者医学统计学家 军队卫生统计学家 医学教育家 于20世纪40年代最早在我国系统地介绍医学统计方法 代表作 医用数理统计方法 1948 1963 1988 陆守曾 陈峰 魏永越 12 现代生物统计学 是一个应用性学科 为生物 医学研究服务严谨性 易释性 医学研究临床试验全基因组研究时空传染病地理信息系统 数理统计 机器学习 数据挖掘 信息科学 信息科学 现代生物统计 13 二生物统计学 基础篇 基本概念假设检验参数估计试验设计 14 基本概念 数据类型数值变量 连续性变量 如 身高 年龄无序分类变量 离散变量 如 血型有序分类变量 离散变量 如 尿糖等级 1 2 数据类型转换 数值变量 等级变量 分类变量 15 基本概念 数值变量的分布正态分布 16 数值变量的分布偏态分布 均数 中位数 右偏均数 中位数 左偏 17 基本概念 数据描述描述服从正态分布的资料集中程度 均数 中位数离散程度 方差 变异系数 1 20 基本概念 中心极限定理若总体服从正态分布N 2 则从该总体所获得的样本的均数亦服从正态分布N 2 n 若总体不服从正态分布 则从该总体进行抽样 只要每次抽样的样本量足够大 则所获得的样本的均数亦近似服从正态分布N 2 n 其中 为原样本的均数及标准差 21 假设检验 某医生随机抽查25名某病女性患者的血红蛋白 求得其均数为150g L 标准差为16 5g L 已知正常女性的平均Hb含量为132g L 问题 1 该病女性患者的平均Hb含量是否与正常女性的平均Hb含量相同 2 并估计该病女性患者Hb水平 试验设计 单组设计数据类型 数值变量数据分布 正态分布 待解问题1 正常女性女性患者 均数 150g L标准差 16 5g L 23 求解思路 反证法第一步 建立一个假设第二步 求解在假设前提下 出现现有结果的概率第三步 如果概率很小 则说明假设是错的在统计学中 称此过程为假设检验 假设检验 原假设 nullhypothesis H0 1 132 g L 女性患者的平均Hb含量与正常女子相等备择假设 alternativehypothesis H1 1 132 g L 女性患者的平均Hb含量与正常女子不等设立检验水准 0 05 H0 1 132 P 样本含量 25均数 150g L标准差 16 5g L 若X N 132 2 则 根据中心极限定理可知 由于总体参数 未知 用样本标准差s作点估计 分布之间的关系 t分布 27 132 样本均数的抽样分布 小概率 小概率 28 2 06402 064 v 25 1 24 29 假设检验的P值 构造一个统计量 与检验水准比较 直观判断是否拒绝H0 30 假设检验中的两类错误 界值 132 H0 H1 界值 参数估计 为了解某地1岁婴儿的血红蛋白浓度 从该地区随机抽取25名1岁婴儿 测得其血红蛋白均数 123 7 g L 标准差 11 9 g L 试估计该地区1岁婴儿的平均血红蛋白浓度 标准误 g L 1岁婴儿 均数 123 7 g L 标准差 11 9 g L 33 四个分布 Hb服从正态分布 样本均数服从正态分布 样本方差 总体方差得到t分布 标准化变换得到标准正态分布 t分布 理论基础 均数的抽样分布 2 06402 064 v 24 区间估计 95 可信区间的含义 按这种方法构建的可信区间 理论上平均每100次 有95次可以估计到总体参数 随机现象模拟软件 37 常见试验设计 单组设计完全随机设计配对设计交叉设计 研究设计基本原则 对照 control 随机 randomization 重复 replication 对照的作用对照的形式对照组设置的要求 随机化的作用随机的含义分层随机 分段随机 重复的作用重复的次数 对照组作用 黄金搭档的销售人员为了证明其具有增高效果 设计试验如下 在3个城市选取10 14岁儿童100名 试验开始前各测量并记录身高 免费提供黄金搭档12个月后再次测量身高 最后发现 100名儿童平均较1年前增高5cm 遂说明黄金搭档增高效果非凡 抵消非研究因素 衬托处理因素的作用 随机 random 客观性 1 抽样随机每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 2 分组随机每个实验对象分配到不同处理组的机会相同 3 实验顺序随机每个实验对象接受处理先后的机会相同 重复 repeated 结果的可靠性结果的真实性 42 样本量估计 不同的设计 不同的资料类型 不同的检验方法 对应于不同的样本量估计公式 200个以上 且日益增多 掌握其构造原理可以 一劳永逸 样本量估计原理 界值C 1 拒绝H0 不拒绝H0 44 示例 某医生调查了14例老年慢性支气管炎患者 其24h尿中类固醇排出量同时调查了11例正常人 其24h尿液中类固醇排出量假设检验P 0 05问 如果扩大样本量继续试验 需要多少样本 45 46 三临床试验中的统计学 临床试验的特点 伦理性主观性费用昂贵研究对象的同质性差 依从性差 临床试验分期 化学物筛查细胞与动物试验I期临床试验II期临床试验III期临床试验IV期临床试验 新药研发 基本流程 制定和修订试验方案设计病例报告表协助质量监控数据管理负责制定统计分析计划完成临床试验资料的统计分析提供试验结果的统计学分析报告和解释协助主要研究者完成临床试验的总结报告新药评审时上会答辩 统计学者的具体工作 51 临床试验设计 优效性设计期望证明A药优于B药 1 A药效果 B药 2 A药效果比B药好 且要超过XX以上XX表示从临床意义角度考虑而确定的一个界值如A药比B药降血压效果好2mmHg如A药比B药降血压效果好10mmHg对照的选择安慰剂阳性对照 52 临床试验设计 非劣效设计期望证明A比B药差的不多 差距在某一范围内中药的最爱 53 临床试验设计 等效性设计期望证明A B或A比B差的不能超过一定得范围 A也不能比B好的超过一定的范围 PharmaceuticalequivalenceBioequivalenceTherapeuticequivalence仿制药的最爱 临床试验设计 自适应设计目的 维护受试者利益 考虑申办商利益早期终止试验 以便进行更大的试验早期淘汰效果差的试验组II III一体化受试者更换组别允许重新估计样本含量 以检验效能 55 随机化 避免人为因素导致的偏倚有效保证混杂因素在组间的均衡性满足经典统计模型的基本要求区组随机动态随机 最小化随机 保证重要的混杂因素在组间的均衡性自适应随机保证更多的受试者进入疗效较好的组别中心化随机 自适应随机分组 胜者优先原则 play the winnerrule Friedman sUrnModel 机会均等 分配原则AZT试验组 239名ADIS病患者孕妇其中20名婴儿HIV病毒阳性 安慰剂对照组 238名ADIS病患者孕妇其中60名婴儿HIV病毒阳性 共有80名婴儿受难 胜者优先 分配原则AZT试验组 360名患者安慰剂对照组 117名患者共有60名婴儿受难 减少20名 59 自适应随机中待解决的问题初始球设置及每次加球数响应延迟罐子种球的构成的极限情况最优分组多阶段最优分组样本量调整如何设盲如何进行药物编号如何分配药物 60 临床试验的规范化及信息化 61 临床试验中的规范化 62 临床试验中的信息化 63 临床试验中的信息平台展望 WEBServer SASServer DataServer 64 四生物统计学 高级篇 65 因素分析 探讨某一医学事件的影响因素儿童身高的影响因素分析 线性回归 某一药物治疗效果的影响因素分析 Logistic回归 无锡地区糖尿病患病率的影响因素分析 Poisson回归 胃癌晚期患者术后生存时间的影响因素分析 Cox回归 南京市高中生高考成绩影响因素分析 多水平 对于生物统计学来说 其重点在于 1 各模型的应用条件 2 多因素但建模策略 AppliedLogisticRegression 66 建模策略 单变量分析部分多因素分析多因素筛选Stepwise Bestsubsets变量尺度交互作用 67 复杂抽样及分析模型 1897年挪威统计学家A N Kiaer在国际统计学会 ISI 上提出 用代表性抽样代替全面调查 的建议复杂样本的特性 多水平分层效应群内聚集性不等概率性 二阶段分层整群抽样 4 2 7 6 13 12 10 苏南 苏中 苏北 误差估计始终是研究的热点 泰勒线性估计法BRR balancedrepeatedreplication Jackknife法Bootstrap法ML maximumlikelihoodestimation PML pseudo maximumlikelihoodestimation MPML multilevel PMLestimation 基于设计 多水平模型 70 地理信息系统中的统计学 GeographicallyWeightedRegression GWR 某个因素在A地区的影响力为a1 在B地区的影响力为a2 a1 a2 即该因素的影响力随空间位置不同而异 这种同一因素在不同地区间影响力的差异通常称为空间非平稳性 SpatialNonstationarity 71 分析模型 地理加权回归 GWR 模型对一般线性回归模型 OLR 进行扩展 允许回归系数随空间位置i的变化而不同 2 yi xi1 xi2 xik 为在地理位置 ui vi 处的因变量y和自变量观测值 k ui vi 为观测点 ui vi 处的未知参数 它是 ui vi 的未知函数 i为独立同分布的随机误差 通常假定其服从N 0 2 72 GWR模型中的参数在每个回归点 空间中的某个部分区域 是不同的 就不能用最小二乘方法 OLS 估计参数 而采用加权最小二乘法 WLS 方法 回归点i的参数估计向量表示如下 权重矩阵 1 专业角度 2 核函数 73 74 75 传染病研究中的统计学 传染病的发病预测 江苏省1980 2000年伤寒副伤寒发病人数乘积季节模型预测结果 76 全基因组研究中的生物统计学 高维数据1 000个样本 1 000 000个SNP位点较之前几年 试验检测费用已大幅下降 但仍然较高高维灾难数据管理的挑战 横向 纵向 试验设计方法的挑战 多阶段设计 经费有限的情况下 考虑更多的位点位点数目有限的情况下 使得费用最低统计分析方法的挑战降维策略算法设计的挑战 77 药物不良反应预警中的统计学 随着药品不良反应自愿报告系统 spontaneousreportingsystem SRS 日益规范 SRS数据库容量迅速膨胀 基于海量数据的SRS信号监测技术越来越收到人们的重视 数据挖掘技术已逐步运用到药物警戒领域 1 数据特点 仅有分子 没有分母 无法计算发生率 78 频数法报告比数比法 reportingoddsratio ROR 报告率比例法 proportionalreportingratio PRR 序贯检验 SPRT 贝叶斯法贝叶斯置信传播神经网络 BCPNN 经验贝叶斯伽玛泊松缩减 MGPS 综合法 79 80 计算统计 ComputationalStat JacknifeBootstrapPermutationMonteCarloStatisticalSimulation 81 Thanks Welcomediscussiontofindpointsincommonforcooperation 新药临床试验中的统计学规范研究 导师 陈峰教授于浩教授学生 魏永越 83 临床试验中的统计学 84 研究内容 85 一 中心化随机分组及在线系统实现报告人 赵杨 86 研究背景 从管理角度研究中心较多 各中心入组速度差别较大试验晚期中心间药物调配从方法角度区组随机分组可以保证某些重要的分层因素在组间的均衡性 但仍然有出现不均衡的机会能考虑分层因素的随机方法在传统随机分组模式下 操作流程复杂 手工操作的可行性低 87 中心化随机分组 受试者等待入组 随机分组中心或分组系统 发送相关信息 采用既定的方法进行随机分组 告知随机分组结果患者随机编号01001药物编号28 中心化区组随机最小随机分层随机 88 设计框架 由于各中心竞争入组 事先无法确定各中心的样本量 因此 药物分配存在一定的困难 如何在盲法及多中心竞争入组的需求下实现各中心药物预分配 是中心化随机实施过程中的一个难点 89 研究者随机分组的业务流程 90 随机分组流程示例 1号中心有受试者等待入组 随机分组系统 91 随机分组流程示例 1号中心有受试者等待入组 随机分组系统 随机分组进入B组 药物随机表 随机编号01001药物编号5 药物分配单位可以是研究中心 或多个研究中心组成的大区 通过系统中的药物管理平台 可以实现药物预分配 补充分配及药物回收 92 临床研究随机分组系统界面 不同用户登陆后 所见菜单项目会有所不同 93 二 在线数据采集及管理中的关键技术报告人 赵杨 94 传统数据流程 修正错误 修正错误 数据需要经过多个环节 一般是项目结束后开始数据录入 间隔时间较久 数据回顾较为困难 申办方检查实验进度 稽查研究质量较为不便 如何快速获得准确的临床试验数据 是提高新药临床研究效率及结果可靠性的关键 95 基于网络的电子化数据流程 WAP WEB 监查员 统计学家 申办厂商 管理机构 项目管理员 3R 实时采集数据实时核查数据实时导出数据 96 数据采集模块 每个数据都会经过有效值校验及逻辑检查须双份录入的研究项目 须实时双份比对规范化合并用药名称与WHO药物词典数据库或MIMS对接规范化不良事件名称与MedDRA或WHOART数据库对接多途径数据采集基于WEB进行数据上传基于WAP智能手机进行初步数据采集 然后上网确认 97 核查模块 管理员可根据研究方案 商定研究项目所需逻辑核查条目 并将其逐条配置入系统中监查员可对数据进行实时核查 对有疑问的数据 向研究者发送系统内疑问消息及Email提示 亦可生成疑问表供下载锁库前 必须检查每条疑问都有回复或修正 98 数据交换模块 数据导入以既定的格式填写试验数据后上传数据导出导出试验数据及数据定义信息 ASCII SAS ODMXML 生成PDF格式的CRF文档导出项目配置信息生成项目信息文件夹供提交管理部门 数据定义 yy mm dd 99 数据安全 安全性数字签名口令多重加密网络加密传输 SSL协议 稳定性数据切割及分布式存储数据服务器位于局域网内 100 101 三 盲态核查规范与思路报告人 魏永越 102 盲态逻辑核查设计思路 逻辑核查列表 核查报告疑问表 系统将繁琐的核查程序封装在 黑匣子 中 103 初始系统 配置参数 逻辑核查 生成报表 REC文件 备用模板 盲态逻辑核查设计框架 STEP1 1 初始化程序2 导出变量集3 生成模板 STEP3 1 动态解析配置文件2 累加检查结果到数据集 STEP4 1 生成逻辑核查报告2 导出每位受试者疑问表 STEP2 1 配置逻辑核查表达式2 配置各中心参考值范围 初始系统 配置参数 逻辑核查 生成报表 104 STEP1 1系统初始化 格式化文件夹 初始系统 105 STEP1 2系统初始化 生成配置文件 106 STEP2配置项目参数 逻辑表达式 IsMissingCheckReferenceCheckLabMissingCheckLabCMCheckLabCMChange 配置参数 107 STEP3动态解析配置文件 导入配置文件 逐条解析逻辑检查表达式 进行逻辑核查 生成检查结果库 逻辑核查 108 STEP4生成核查报告及疑问表 核查报告 疑问表 生成报表 109 四 统计报告输出的RTF编码技术报告人 魏永越 110 常见报告输出技术 常用报告输出技术PROCReport ODS OutputDeliverySystem SAS动态数据交换技术 DDE DATASTEP中构造字符表格并将其输出至TXT文件动态报表输出技术可明显提高效率 减少错误 统一风格 一直是SAS应用中的热点问题 111 ODS输出原理剖析 RTF Data ODS PROCTemplate definestylep