浅谈肺部曲霉菌感染的诊治.ppt

浅谈肺部曲霉菌感染的诊治 李娟呼吸内二 真菌属真核细胞型微生物具有真正细胞核 产生孢子 不含叶绿素以寄生或腐生方式吸取养料能进行有性和 或 无性繁殖具有纤维素 或其他葡聚糖 或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体有记载的真菌达10万种与人类有关的400种 真菌的概念 临床分类浅部真菌 侵犯皮肤 毛发 指甲 癣 深部真菌 侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌 念珠菌 曲霉 毛霉致病性真菌组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌皮炎芽生菌 足癣菌 孢子丝菌 真菌的概念 根据深部真菌的生物学性状 分为 单细胞真菌酵母菌 菌落与一般细菌相似 以出芽方式繁殖 如新型隐球菌类酵母菌 外观似酵母菌落 但可见伸入培养基中的假菌丝 它是由伸长的芽生孢子形成 如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成 菌丝分枝交织成团形成菌丝体 mycelium 并长有各种孢子 这类真菌即一般称为丝状真菌 filamentousfungus 或霉菌 mold 双相菌 酵母型 37 或丝状型 25 副 球孢子菌 组织胞浆菌 芽生菌 真菌的概念 真菌的致病性 致病性 外毒素产酶 酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭 造成的机械性损伤菌体 代谢产物的抗原性 变态反应 组织损伤 曲霉主要侵袭肺部 PattersonTF KirkpatrickWR WhiteM etal Invasiveaspergillosis Diseasespectrum treatmentpractices andoutcomes I3AspergillusStudyGroup Medicine Baltimore 2000Jul 79 4 250 60 MenzinJ AmJHealth SystPharm2009 66 1711 1717 全美1000多家医疗机构11 881例IFI患者统计数据 不同j基础疾病的比例 美国2004HealthcareCostandUtilizationProject NationwideInpatientSample数据库的统计 最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD 糖尿病 恶性血液病的患者 7 曲霉感染危险因素 Meersseman ClinicalInfectiousDiseases 2007 8 侵袭性真菌感染的高危人群 念珠菌感染高危因素还包括 胃肠外营养 使用免疫抑制剂 肿瘤和化疗 急性重症胰腺炎 多部位念珠菌定植 外科手术等 曲霉感染高危因素还包括 实体器官肿瘤 HIV感染 重度烧伤 免疫抑制剂治疗 营养不良等 曲霉的孢子形成 吸入空气中的无性孢子 肺部防御系统缺陷时 无性孢子发芽 基底膜 纤毛细胞 激素诱导的免疫抑制 多形核中性粒细胞 PMN 聚集和组织破坏 中性粒细胞减少症 过多的菌丝生长和传播 管腔 曲霉的呼吸道感染周期 曲霉在我们的环境当中广泛分布 并通过无性繁殖在空气中产生无性孢子 特定免疫抑制的患者吸入无性孢子 并在肺部 扎根 发芽 引起PMN介导的真菌调控性炎症反应 激素治疗 或者由于缺乏PMN浸润 导致难以控制的菌丝生长传播 中性粒细胞减少症 TaylorRT etal ClinMicrobiolRev 2009 22 3 447 465 曲霉感染的机制 10 真菌感染分类 念珠菌感染高危因素还包括 胃肠外营养 使用免疫抑制剂 肿瘤和化疗 急性重症胰腺炎 多部位念珠菌定植 外科手术等 曲霉感染高危因素还包括 实体器官肿瘤 HIV感染 重度烧伤 免疫抑制剂治疗 营养不良等 过敏性支气管肺曲霉菌病 ABPA 侵袭性肺曲霉菌病 IPA 曲霉球 激素 粒缺与曲霉 激素与曲霉相关的免疫功能细胞的作用 单核细胞 巨噬细胞单核细胞减少抑制细胞炎性因子产生减少趋化性吞噬作用损害损害DC抗原表达能力 LionakisM KontoyiannisDP Lancet2003 362 1828 38 加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少 LewisRE KontoyiannisDP MedMycology2008 S1 11 激素抑制中性粒细胞杀曲霉作用 激素体外促进曲霉生长 NgTTC etal Microbiology1994 140 2475 9 30 40 增长速率 原文支持 无明确界定如果有以下情况可认为感染高危因素增加 泼尼松 20mg daily累积剂量 700mg经常变换剂量 关于 阈剂量 StuckAE etal RevInfectDis1989 11 954 63LionakisMS KontoyiannisDP Lancet2003 362 1828 38 激素对曲霉作用的可能机制 激素降低单核细胞和巨噬细胞 中性粒细胞的免疫能力激素可直接促进曲霉生长 牛颖梅 童朝晖 慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展 中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295 297 原文支持 小结 激素vs 粒缺 BalloyV etal InfectImmun2005 73 494 503Chamilos etal Haematologica2006 91 986 原文支持 原文支持 ChamilosG etal Haematologica2006 91 986 9 H Ex100 激素 粒缺 GMSx100 原文支持 Caillot etal JClinOncol1997 15 139 47 曲霉菌感染的CT表现 Caillot etal JClinOncol1997 15 139 47 IPA典型的CT表现 MaertensJ ICAAC2006 请您会诊一下 哪个是粒缺患者 浅析 结节征 与 月轮征 MaertensJ ICAAC2006 在非粒缺患者能依赖 月轮征 吗 VAP引起的曲霉菌 ICU 月晕征 0 MeerssemanW etal AmJRespirCritCareMed2008 177 27 34SinghN HusainS JHeartLungTransplant2003 22 258 66BulpaP etal EurRespJ2007 30 782 800 原文提供 肺移植患者胸部 无特异性表现 COPD合并侵袭性曲霉菌早期 正常或肺纹理增粗晚期非特异性肺实变 肺曲霉病的肺部影像 最多见结节 空洞 25 MaertensJ ICAAC2006 您会诊一下 哪个是粒缺患者 35岁男性AML复发 50天粒缺伴发热持续状态 64岁老年男性低增生性MDS高剂量激素 aGvHDIII 咳嗽和胸痛 MaertensJ ICAAC2006 MaxGM 7 8 MaxGM 0 8 50岁男性患者急性髓病白血病二次化疗 D27氯法拉滨 伊达比星中性粒细胞绝对计数0高热右侧胸膜炎性疼痛 2天 血清GM值 1 2 LewisRE KontoyiannisDP MedMycology2008 S1 11 临床病例初探 52岁女性患者第45天 异基因HSCT AML 中性粒细胞计数1800GVHD他克莫司和激素无发热BAL 铜绿假单胞菌和曲霉菌血清GM试验 LewisRE KontoyiannisDP MedMycology2008 S1 11 临床病例初探 LewisRE KontoyiannisDP MedMycology2008 S1 11 曲霉菌感染的其他辅助检查 真菌抗原检测情况 最有价值 隐球菌抗原 GM试验 31 BALGM检测优于血清GM检测 WouterMeersseman KatrienLagrou JohanMaertens etal GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients AmJRespirCritCareMedVol177 pp27 34 2008 原文支持 BalloyV etal InfectImmun2005 73 494 503Chamilos etal Haematologica2006 91 986 G试验和GM试验对比 33 G试验和GM试验对比 34 慢性肺曲霉病 抗原检测AntigendiagnosisofCPA PresentbyDavidDenning ECCMID10thMay2015inBarcelona 患者人群Population 目的Intention 干预手段Intervention SoR QoE 文献Reference 备注Comment 在非免疫抑制患者中伴有空腔 结节肺浸润 CavitaryornodularpulmonaryinfiltrateinNon immunocompromisedpatients 诊断或排除慢性肺曲霉病 DiagnosisOrexclusionofCPA 肺泡灌洗液抗原 Antigen BAL 血清学抗原检测 Antigen Serum 痰培抗原检测 B C II II Izumikawa 2012 Izumikawa 2012 Kono 2013 Shin 2014 血清和肺泡灌洗液的抗原检测已经建立研究 但痰液的抗原尚未涉及 Antigen Sputum Nodata 充分的组织标本获取增加病理检测阳性发现 基于积极侵入性检查的IPA诊断流程 防治原则 1 一般预防2 靶向预防 预防性治疗 3 拟诊治疗 经验性治疗 4 临床诊断治疗 先发 抢先治疗 5 确诊治疗 靶向治疗 抗真菌治疗的药物种类 细胞膜功能多烯类两性霉素B 细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净 麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑 核酸合成5 氟胞嘧啶 PresentbyDavidDenning ECCMID10thMay2015inBarcelona 患者人群Population 目的Intention 干预手段Intervention SoR QoE 文献Reference 备注Comment 慢性肺曲霉病进展期患者 CPApatientswithprogressivedisease 控制感染性疾病进展 Controlofinfection 伊曲康唑起始200mgBID 通过血药浓度检测调整剂量 ItraconazoleStart200mgBID adjustwithTDM A II 无治疗药物对照研究数据 慢性肺曲霉病 三唑类药物治疗OraltriazoletherapyforCPAPopulation 伏立康唑起始150 250mgBID 通过血药浓度检测调整剂量 VoriconazoleStart150 250mgBID adjustwithTDM A II 泊沙康唑起始400mgBID PosaconazoleStart400mgBID B II 伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病 SIA 慢性坏死性肺曲霉病 CNPA 以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险 Agarwal 2013 DeBuele 1998 Dupont 1990 Campbell 1991 Tsubura 1997 Denning 2003 Nam 2009 Al shair 2013 Saito 2009 Cadranel 2012 Jain 2006 Sambatakou 2006 Camuset 2007 Philippe 2009 Al shair 2013 Felton 2010 应用伏立康唑 伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测目标浓度来自于侵袭性曲霉病 PK PD和预防研究数据 PresentbyDavidDenning ECCMID10thMay2015inBarcelona 患者人群Population 目的Intention 干预手段Intervention SoR QoE 文献Reference 备注Comment 慢性肺曲霉病进展期患者 初始治疗失败 三唑类药物不耐受 或三唑类药物耐药 CPApatientswithprogressivedisease whofail areintolerantoftriazolesorhavetriazoleresistance 控制感染性疾病进展 Controlofinfection 米卡芬净150mg d ItraconazoleStart200mgBID adjustwithTDM B II 慢性肺曲霉病 针剂替代治疗AlternativeintravenoustherapyforCPA 两性霉素B0 7 1 0mg kg d AmphotericinBdeoxycholate0 7 1 0mg kg d C III 卡泊芬净50 70mg d Caspofungin50 70mg d C IIa Kohno 2011 Kohno EJCMID2013 Saito 2009 Kohno 2011 Kohno 2004 Izumikawa 2007 Yasuda 2009 Nam 2009 Denning 2003 Kier 2014 KohnoECCMID2013 两性霉素B脂质体3mg kg d LiposomalAmB3mg kg d B IIa Newton 2014 PresentbyDavidDenning ECCMID10thMay2015inBarcelona 患者人群Population 目的Intention 干预手段Intervention SoR QoE 文献Reference 备注Comment 伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者 不愿意或不能给予口服治疗 唑类药物多耐药以及不能手术治疗患者 CPAwithaspergilloma unwillingorunabletotakeoraltherapy multiazoleresistanceandinoperable 控制感染性疾病进展 Controlofinfection 两性霉素B腔内注射 InstillationofamphotericinBDeoxycholateintocavity C II 慢性肺曲霉病 局部空腔治疗LocalcavitytherapyforCPA Giron 1998 Kravitz 2013 试验验性治疗 PresentbyDavidDenning ECCMID10thMay2015inBarcelona 患者人群Population 目的Intention 干预手段Intervention SoR QoE 文献Reference 备注Comment 慢性肺曲霉病抗真菌治疗 CPApatien