HRT的规范化治疗

HRT的规范化治疗,复旦大学附属妇产科医院妇科内分泌林金芳,摘要, HRT适应症 HRT目标 激素生物学作用及药效影响因素 倍美力治疗作用的观察 HRT合理用药 HRT安全性的监护及副反应的处理 禁忌症,HRT适应症,性腺功能低落闭经者绝经后激素替代,HRT目标,性腺功能低落闭经者 促进或维持第二性征发育 促进或维持内生殖器官发育 (阴道、子宫和子宫内膜) 生殖轴调节 全身健康,HRT目标,绝经后激素替代（短期用药） 对症治疗（雌激素下降的症状） 血管舒缩症状 精神神经症状 （情绪、记忆、认知功能症状） 心血管症状 （心悸、血压波动） 泌尿生殖道萎缩症状 （性生活困难、阴道炎、尿路感染、尿失禁）,HRT目标,绝经后激素替代（长期用药） 预防疾病（由于缺少雌激素引起的疾病） 心血管疾病 骨质疏松 阿尔兹海默病 结肠癌 眼斑退行性病,激素生物学作用及药效影响因素女性激素的生物学作用, 盆底肌，膀胱及尿道,生殖器官,孕酮, 女性激素的生物学作用,雌激素,促进垂体GnRH受体合成增加垂体促性腺激素细胞对GnRH的敏感性促进垂体促性腺激素细胞合成促性腺激素（LH）对垂体促性腺激素释放的正负反馈作用阈值以下：负反馈阈值以上：正反馈促进LH排卵峰,黄体期雌/孕激素对促性腺激素的合成和释放具负反馈抑制与雌激素协同增强LH排卵峰,对下丘脑垂体卵巢轴的正负反馈调节,女性激素的生物学作用 （雌激素）,乳房 外阴，大小阴唇发育 全身脂肪分布,第二性征的发育,增进脑血流量 亲神经活性 中枢神经递质及内啡肽,女性激素的生物学作用,神经精神系统（雌激素）, 女性激素的生物学作用,神经元的修复（刺激胆碱能神经元的 神经生长因子，神经营养因子和受体） 促进神经元活动 促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长 （神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多）,雌激素亲神经活性（大脑皮质额页、颞页、枕页）,雌激素亲神经活性机制,不需要核受体结合途径通过N-甲基谷氨酸（NMDA） 受体通道变构调节通过核受体机制调节NMDA受体, 女性激素的生物学作用,雌激素亲神经活性的功能特性,学习记忆功能认知 （Alzhemers病）,具有神经活性的雌激素,马烯雌酮 17-雌二醇 雌三醇 乙炔雌二醇甲脂 雌酮, 女性激素的生物学作用,强度,中枢内啡肽张力,E， 内啡肽，ACTH（潮热）, 女性激素的生物学作用,神经递质,情绪认知功能, 对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体）（动脉血管壁肌层和内皮层）,促进血管舒张因子的合成 抑制血管收缩因子、内皮素-的合成 阻断血管平滑肌钙通道 降低血管加压素转化酶的活性（20） 降低血管张力，血压 增进组织血流灌注 抗动脉粥样硬化作用, 女性激素的生物学作用, 心脏心肌收缩力,心血管作用（雌激素）, 血脂代谢,HDL LDL LDL代谢 胆固醇 甘油三脂, 肝脏蛋白的合成作用,SHBG，CBG，TBG的合成凝血因子和凝血酶原的合成, 女性激素的生物学作用,代谢作用（雌激素）,骨发育 骨代谢（钙磷代谢）, 女性激素的生物学作用,代谢作用（雌激素）,骨吸收,肾脏,近端小管,肠道钙吸收,钙吸收,1羟化酶,活性vitD,饮食钙,非活性vitD,骨细胞合成IGF,TGF等 骨生成,降钙素,骨生成骨吸收,E.A.P,雌激素与钙磷代谢，骨代谢,1.25-(OH)2D,性激素,甲状旁腺激素,25-OH-D,血浆，钙Ca+,饮食阳光,骨吸收,肾脏,近端小管,肠道钙吸收,钙吸收,1羟化酶,活性vitD,饮食阳光,非活性vitD,骨细胞合成IGF,TGF等 骨生成,降钙素,骨吸收 ,甲状旁腺激素,血浆，钙Ca+,1.25-(OH)2D ,25-OH-D,性激素,饮食钙,雌激素与骨代谢 (绝经后), 女性激素的生物学作用,皮肤,雌激素药效影响因素, 用药途径与血浓度,表1 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,表1 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度,马结合型雌激素CEE,口服1.25mgCEE16-10h后 血E1达120-180pg/ml 血E2达40pg/ml 48h内恢复到用药前水平, 药效及用药途径,阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1214,口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平,雌激素剂量(mg/day),血中雌激素水平的增加,(pg/ml),对阴道上皮的作用阴道用0.3mgCEE口服1.25mgCEE 阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用 萎缩阴道上皮的恢复需2周,马结合型雌激素CEE,雌激素药效影响因素, 肝首过效应（口服） HDL LDL, 胆固醇 甘油三脂 肝脏蛋白合成作用（与药物种类与剂量有关）,雌激素药效影响因素, 血浆SHBG浓度与药效 SHBG 游离E2 肥胖（高胰岛素血症） 甲减 SHBG 游离E2 甲亢,雌激素预防骨质丢失的最低有效剂量（每天）,倍美力治疗作用的观察,32,34,36,38,40,42,44,46,卵巢切除时,卵巢切除,3,年以后,卵巢切除,6,年以后,开始治疗：安慰剂3月,结合雌激素(倍美力)对延缓加速骨丢失的影响,Lindsay R., Clin Obstet Gynecol 1987;30:847.,0246810121416,年,掌骨矿物质含量,腰椎骨密度变化,骨密度和结合雌激素(倍美力)剂量反应曲线,剂量,倍美力剂量(mg) (未口服钙),2 0 -2 -4 -6 -8-10,00.150.30.6251.25,Lindsay R, et al. Obstet Gynecol. 1984; 63:759-763.,骨密度(g/cm2),口服0.625mg结合雌激素(倍美力)和1500mg钙对椎骨和髋骨骨密度的影响,脊椎,股骨,月份,0.75,0.8,0.85,0.9,0.95,1,Ca,倍美力 +Ca,06 12 1824,月份,0.5,0.55,0.6,0.65,0.7,0.75,0,6,12,18,24,Ca,倍美力 +Ca,Lindsay R, et al. Obstet Gynecol. 1984; 76:290-295.,更年期妇女每年心血管疾病发生率,0,1,2,3,4,5,6,7,40,Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1976; 85: 447-452.,绝经前,绝经后,4044,4549,5054,年龄组,妇女冠心病每年发生率(),心肌梗塞的死亡率,女性4554岁男性,女性5464岁男性,女性6574岁男性,男/女比率5.9 ：1,男/女比率3.7 ：1,男/女比率2.5 ：1,HRT 合理用药, 用药方案 单用E E+P周期序贯法 连续的E+P联合法 E连续+P序贯法,剂量原则,雌激素 维持健康最低剂量（倍美力0.625mg）孕激素 保护子宫内膜，服用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服用时间（持续时间的长短）和服药剂量；前者比后者更重要孕激素对内膜的保护作用时间：每月用药12-14天,倍美盈,特点：激素撤药性子宫出血（预期性出血）（Expected withdrawing bleeding),倍美安(结合雌激素/安宫黄体酮复合片),特点：1.内膜萎缩。2.激素突破性子宫出血（不能预期）(Unexpected breakthrough bleeding), 选用依据,单用E 适合于切除子宫的患者 E+P序贯法 适合于年轻，希望保持周期性月 经者 特点：激素撤退性子宫出血（预期性出血） E+P联合法 适合于不希望子宫出血者（绝经后） E连续+P序贯法 适合于停E有不适症状者, 特殊人群用药,需考虑低剂量ERT/HRT的情况肥胖症服用标准剂量有不适症状者围绝经期有症状者老年人或瘦小者子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者, 特殊人群用药,需经皮或低剂量口服ERT的情况胆石症或胆囊疾病 卧床活动少的人高甘油三脂血症 新近创伤静脉血栓或栓塞史 手术后控制不满意的高血压 偏头痛血管疾病 慢性肝病新近的心肌梗塞,HRT安全性的监护,子宫内膜癌乳房癌,子宫内膜癌的监护和预防措施,孕激素保护措施 对抗雌激素对子宫内膜的作用 阻止子宫内膜增生病变及子宫内膜癌 单用雌激素 (ERT) 70年代中期流行，未采用孕 激素对抗措施 子宫内膜增生过长及子宫内膜癌低剂量雌激素周期疗法 7%囊性内膜增生过长高剂量雌激素周期疗法 15%囊性内膜增生过长囊性增生过长 1%发展为子宫内膜癌不典型增生过长 发展为恶性的危险性 高达45%,加用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服药时间(持续时间的长短)和服药剂量;前者比后者更重要孕激素对内膜的保护作用时间:每月用药1214天与用药方案有关的效果低剂量E+ P联合法: 维持和促进子宫内膜萎缩(原存在增生子宫内膜 用药促使内膜萎缩和产生闭经)E+P序贯法: 促使受雌激素作用的子宫 内膜脱落,HRT用药过程的监护措施超声监护子宫内膜厚度 内膜超声厚度5mm （双层法）内膜活检，诊断性刮宫宫腔镜检查 直视下内膜活检,诊刮措施指征,E+P联合法诊刮指征闭经一段时间后出现出血 按绝经后阴道出血处理服药一年仍有子宫出血者（半年至一年内为激素突破性出血）E+P序贯法诊刮指征药物撤退性出血多，经处理仍多者有间歇性出血,两种方案的显微组织学,E+P序贯方案 内膜有分泌变化 间歇出血的原因孕激素剂量不够服药前存在内膜病变E+P联合方案 内膜呈萎缩变化,表：E+P序贯法HRT有间歇性出血者的子宫内膜组织学, 不正常的黄体期改变 腺体成熟不同步 黄体不健 萎缩改变（小腺体） 息肉 表面溃疡，新生血管 增生过长无不典型（服药前后存在） 内膜癌 （服药前后存在） 内膜炎 （服药前后存在）,E+P连续联合法HRT子宫出血的子宫内膜组织学, 萎缩 息肉 *增生过长不典型（偶有）1%（1385例） 子宫内膜癌（极少）CEE0.625MG+MPA2.5mg(WoodruffJD,Jicker,JH:AmJobstetGynecol,1994:170:1213-23)*体内仍有雌激素分泌者可能发生内膜增生过长,乳房癌的自然发病趋势,育龄妇女的发病率（致癌因素是E）绝经以后发病率仅为绝经前的1015%绝经后肥胖者 是乳房癌高危因素 （脂肪细胞产生E1E2） 美国白人发病率高于东方女性（中国、日本）月经周期规则的妇女发病率较月经稀发无排卵的妇女高 乳房腺细胞分裂活性在月经第2025天达高峰（与孕酮作用有关）,绝经后激素替代乳房癌发病趋势,单用雌激素未用孕激素阶段，乳房癌发病的调查（US Premarin,6070年代）与未用ERT者比较：乳房癌的发病率略有增加, 2倍）5篇乳房癌的发病与用药持续时间有关 每年3.1%乳房癌的发病率未见增加 14篇加用孕激素 乳房癌发病的调查尚有待研究乳房癌危险性与健康益处的权益不用HRT对健康和寿命的必然影响用HRT后乳房癌的危险性,乳房癌的安全监护措施,乳房检查乳房X线扫描照相术 (screening mammography)细针穿刺抽吸术 (fine-needle aspiration,FNA),乳房癌的安全监护措施,乳房检查自查(breast self-examination,BSE),每月一次：乳房肿块两侧乳房有不同乳头内陷临床乳房检查（clinical breast examination,CBE) 每年一次双侧腋下锁骨上乳晕下,乳房癌的安全监护措施,乳房X线扫描照相术 一年一次（乳房钼靶检查） 1970年首创钼靶X线(波长0.7A),检查乳房,一般常见乳房疾病均能发现:乳腺小叶增生乳腺囊肿乳腺纤维瘤乳腺导管扩张症乳腺癌 细针穿刺抽吸术 用于可疑病灶的诊断,HRT副反应的处理非肿瘤的副作用及处理,雌激素有关副作用及处理雌激素有关副作用头痛体重增加恶心乳房痛,头痛,雌激素波动易引起头痛(痛经有关的阿片肽对雌激素敏感）月经期头痛既往史，更年期E激发头痛： E下降(40pg/ml），头痛发生处理： 用E连续的E+P序贯法 用E+P联合法,体重增加(雌激素补充后),水钠潴留正常月经周期E2达150pg/ml的黄体中期易发生HRT E250100pg/ml，敏感病人E+P序贯法易发生处理：利尿药HRT能阻止绝经头10年的躯体中心性肥胖 (脂肪堆积),恶心,VitB6更换药物,乳房痛,乳房肿胀（水肿）乳房腺体增生处理： 利尿剂，中药利尿,非肿瘤的副作用及处理,孕激素有关的副作用及处理 （占20%30%的服药妇女）,孕激素的副作用,对脂代谢及脂蛋白的副作用 LDL，HDL19去甲基睾丸酮衍生物(炔诺酮) +孕酮或孕酮的衍生物 轻微 甘油三脂削弱或消除雌激素对心血管系统的好处 (大剂量),孕激素的副作用,对抗雌激素的血管扩张作用（大剂量）序贯用药 安宫黄体酮5mg/天 （10 14天 /30天） 小剂量联合用药 安宫黄体酮2.5mg/天经前期综合症样症状（周期性用药）： 激动、抑郁、情绪波动、焦虑等 处理：改用E+P联合方案,孕激素的副作用,皮肤：油脂及痤疮（去甲基睾丸酮衍生物）偏头痛（液体潴留） 孕激素肾上腺醛固酮系统水钠潴留 伴随 症状：乳房胀、水肿、腹部肿胀、体重增加,孕激素的副作用的处理,降低剂量缩短服药天数调整服药方式（序贯联合）减少饮食中的钠的摄入、增加运动、VitB6 500mg/天（经常有效）大幅度减少孕激素用量（症状处理不满意者）一季度一次：MPA 10mg/天10天,子宫出血问题的处理,药物方案、剂量的调整E+P序贯法有经量多或痛经既往史者避免使用（作解释）启用时经量多该用后半周期孕