抗菌药物合理应用 .ppt

抗菌药物的合理应用 1 抗菌药物的临床药代动力学 2 抗菌药物的体内过程 任何抗菌药物 除口服或局部应用不吸收者外 在体内均有ADME过程 即抗菌药物的体内过程 A absorptionD distributionM metabolismE excretion 3 治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用 轻 中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径 吸收 包括吸收程度和吸收速率 4 一般 血液丰富的组织 肝 肾 肺 中抗菌药物浓度较高 在血供相对较差的部位 脑 骨 前列腺 浓度较低 生理屏障 血脑屏障 胎盘屏障骨组织中以克林霉素 林可霉素 磷霉素 注射 和氟喹诺酮的浓度较高 前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入 大环内酯类 磺胺类 喹诺酮类 四环素类 浆膜腔和关节腔 约为同期血药浓度的50 100 易通过胎盘屏障 氨基糖苷类 氯霉素 四环素 磺胺类 分布 5 原形代谢 氨基糖苷类 头孢菌素类 大部分 代谢 多经肝内代谢 6 排泄 大部分经肾排泄 尿药浓度高的抗菌药物 青霉素 多数头孢菌素类 氨基糖苷类胆汁中药物浓度高的抗菌药物 大环内酯类 林可霉素 克林霉素 利福平 四环素 氨苄西林等进行肝肠循环的抗生素 四环素 红霉素 利福平 粪便中排泄多 透析后需要加量的抗生素 氨基糖苷类 大部分青霉素类和头孢菌素类 磺胺药 7 抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义 药物选择 需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况 选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物 尤其是特殊部位感染 如脑组织 骨 前列腺等 用药途径 口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻 中度感染时 不必用注射剂 但处理严重感染时 静脉给药保证疗效 尽量避免局部用药 8 特殊人群用药 氨基糖苷类 四环素类和喹诺酮类等易透过血 胎盘屏障 并可能损害胎儿 妊娠期不宜使用 尿路感染的用药 单纯性尿路感染 毒性低 价廉 口服上尿路感染 复杂性尿路感染 较低剂量 9 几个概念 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC 药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC 药物杀死培养基内99 9 的细菌所需的最低浓度 抗菌后效应 post antibioticeffect PAE 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后 再去除培养基中的抗菌药 去除抗菌药后的一定时间范围内 常以小时计 细菌繁殖不能恢复正常 该现象亦称抗生素后效应 10 药效学 药代动力学与疗效的关系 根据药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值结合药物在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏感或耐药 从而指导临床选用合适抗生素 抗菌药的体内杀菌活性 抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类 11 抗菌药物药效学与药代动力学分类 T MIC ln Dose Vd MIC T1 2 ln2 100 DI 12 用于指导临床用药的药效学参数包括 药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比 T MIC 受此参数制约的抗生素主要是 内酰胺类和大环内酯类 24小时曲线下面积 AUC 与MIC的比率 AUC24h MIC 24hAUIC 其相关抗菌药物是氨基苷类及喹诺酮类等 峰浓度 Peak 与MIC的比率 其相关抗菌药物有四环素 氨基苷类及喹诺酮类 13 浓度依赖性 即在一定范围内药物浓度愈高 杀菌活性愈强 氨基糖苷类 喹诺酮类 两性霉素B 甲硝唑等 14 A氨基苷类抗菌药物其特点是具有首次接触效应 FEE 和较长的抗菌后效应 PAE 这类药物的24hAUIC与疗效的关系非常密切 而临床观察认为Peak MIC的意义更为重要 15 B喹诺酮类抗菌药物此类药物的24hAUIC是决定药物疗效的最重要的参数 动物感染模型的研究表明 AUIC 30时 死亡率 50 当此比率 100时 则几乎无死亡 16 时间依赖性 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关 通常在药物浓度达到对细菌MIC的4 5倍时 杀菌速率达饱和状态 药物浓度继续增高时其杀菌活性和杀菌速率无明显改变 但杀菌活性与药物浓度超过对细菌MIC的时间长短有关 青霉素类 头孢菌素类等 内酰胺类 大环内酯类的多数品种 17 细菌性感染时根据体内杀菌活性合理用药 时间依赖性抗菌药 半衰期短者 需多次给药 使给药间隔时间 T MIC的时间延长 达到最佳疗效 浓度依赖性抗菌药 增加每次给药剂量 使AUC24 MIC和Cmax MIC达较高水平 易达到最大杀菌作用 18 治疗药物检测 19 需要进行TDM的抗菌药物 药物毒性大 其治疗浓度与中毒浓度接近者 氨基糖苷类 新生儿期使用易发生严重毒性反应者 氯霉素 肾功能减退时易发生毒性反应者 氟胞嘧啶等 某些特殊部位的感染 确定感染部位是否达有效药物浓度 或浓度过高有可能导致毒性反应发生 20 抗菌药物临床应用的基本原则 21 重视和加强病原学检查 应尽早确立感染性疾病的病原真得 严格掌握适应症 细菌药敏和联合药敏 熟悉药物的抗菌活性 药代动力学特点 适应症和不良反应根据患者的生理 病理及免疫状态等而合理用药 特殊人群 防止药物的不合理应用其他因素与抗菌药的应用 抗菌药物临床应用的基本原则 22 药物的不合理应用 不宜使用的情况 预防性使用 病毒感染 病因或发热原因不明 局部应用联合用药要有明确的指征选用适当的给药方案和疗程强调综合治疗的重要性加强宣传教育 建立相应组织 纠正不合理使用抗菌药物 23 其他因素与抗菌药的应用 肾功能减退肾功能减退时 避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物 如两性霉素B 万古霉素及氨基糖苷类等 肝功能减退避免或慎用氯霉素 林可霉素 红霉素 利福平 四环素类等 新生儿禁用氯霉素 呋喃类和磺胺类药物 以免造成灰婴综合征 溶血 核黄疸 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素 氟喹诺酮类 孕妇应禁用四环素类 氯霉素 依托红霉素 氨基糖苷类 氟奎诺酮类 磺胺类 24 抗菌药物的临床应用 25 抗感染药物的四种效应 对敏感致病菌的抑制或杀灭效应对感染患者的毒性效应对感染患者体内非致病菌的抑制或杀灭效应对致病菌和正常共生菌群中耐药菌株的筛选效应 26 包括青霉素类 头孢菌素类及其他 内酰胺类 均具有 内酰胺环 内酰胺类 27 G 细菌细胞壁粘肽含量高 60 故对 内酰胺类敏感 易被杀死 G 细菌细胞壁粘肽含量少 10 故对 内酰胺类敏感性低 繁殖期细菌需合成大量胞壁粘肽 故对药物敏感性强 人和动物细胞无细胞壁 故 内酰胺类对人和动物毒性低 28 一 青霉素类 一 青霉素G penicillinG 又称苄青霉素 benzylpenicillin 其侧链为苄基 CH2 常用其钾或钠盐 其效价以单位 u 计算 GK 1mg 1595uGNa 1mg 1667u 29 抗菌作用 对大多数G 细菌 球 杆菌 和G 球菌有强大杀菌作用 对G 杆菌作用弱 多数细菌对青霉素G不易产生耐药性 金葡菌与青霉素G反复接触后易产生耐药性 金葡菌产生一种 内酰胺酶 青霉素酶 使青霉素的 内酰胺环裂解成青霉噻唑酸 失去抗菌活性 某些G 杆菌也能产生 内酰胺酶 故对青霉素不敏感 30 体内过程 口服吸收少 遇胃酸易分解 肌注吸收迅速而完全 约30分钟血药浓度达峰值 t1 2约为0 5 1小时 有效血浓度维持4 6小时 主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障 脑脊液中浓度低 大部分原形经肾排泄 长效制剂 普鲁卡因青霉素 procainepenicillin 和苄星青霉素 benzathinebenzylpenicillin 31 不良反应 毒性低 化疗指数大 主要不良反应为过敏反应 发生率约0 7 10 平均5 过敏反应 过敏性休克 血清病样反应 皮肤过敏反应过敏反应机制 由青霉素本身及其降解产物产生 不同抗原决定簇引起过敏反应防治 预防过敏性休克 询问过敏史 皮肤过敏试验 32 皮试可预报过敏性休克 型过敏反应 皮试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的30 为提高皮试阳性率 国外主张改用青霉噻唑多赖氨酸作为抗原进行皮试 发生过敏性休克可皮下 肌内或静脉注射肾上腺素 必要时加糖皮质激素或H1受体拮抗剂 33 其他不良反应 中枢神经症状凝血功能障碍注射局部疼痛 硬结红肿大剂量青G钾盐静注易致高血钾症 34 二 半合成青霉素 在青霉素G的主核6 APA上 用化学方法接上不同基团 可获许多人工半合成青霉素 1 耐酸青霉素苯氧甲青霉素 Penicillin 耐酸 可口服 抗菌谱同青霉素G 但较弱 不宜用于严重感染 35 包括苯唑类青霉素 如苯唑西林 oxacillin 双氯西林 dicloxacillin 和乙氧萘青霉素 nafcillin 通过其酰基 R1 的空间位障作用 保护 内酰胺环 耐酶 耐酸 可口服 用于耐青霉素的金葡菌感染 2 耐酶青霉素 36 氨苄西林 ampicillin 羟氨苄西林 amoxycillin 青霉素G侧链 R1 苄基上的氢被氨基 NH2 取代 脂溶性增加 药物易于透过G阴性杆菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂 发挥杀菌作用 对G 杆菌的作用类似氯霉素及四环素 不如氨基糖苷类 对青霉素敏感菌的作用与青G相似 不耐酶 耐酸 可口服 3 广谱青霉素 37 羧苄西林 carbenicillin 替卡西林 ticacillin 和呋苄西林 furbenicillin 等 抗菌谱广 对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染 不耐酶 耐酸性差 口服不吸收或吸收差 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 38 5 主要作用于G 的青霉素类 美西林 mecillinam 匹美西林 pivmecillinam 等 抗菌谱广 对肠杆菌科有良好抗菌作用 对G 铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性 39 二 头孢菌素类 在头孢菌素的母核7 ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素 具有抗菌谱广 杀菌力强 对胃酸及 内酰胺酶稳定 毒副反应小等优点 按合成先后及抗菌作用特点以代分类 40 头孢类的分类及特点 41 二 不良反应 副作用小 有一定的肾毒性 近曲小管细胞损害 其中第一代较大 第二代次之 第三代基本无肾毒性 过敏反应一般为药热 皮疹和血清病样反应 严重时可见过敏性休克 与青霉素之间可能有交叉过敏 5 10 头孢孟多 头孢哌酮剂量过大或伴有肾功能不全或具出血倾向患者 致低凝血酶原血症 引起出血 可能与药物抑制肠道细菌合成维生素有关 42 三 其他 内酰胺类 头霉素类 头孢西丁 cefoxitin 和头孢美唑 cefmetazole 与第二代头孢菌素相仿 广谱 对G 杆菌作用强 耐酶 多数厌氧菌对其敏感 主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染 如盆腔炎 腹腔感染等 43 亚胺培南 imipenem 碳青霉烯类抗生素 在人体内迅速被肾小管上皮细胞的去氢肽酶I水解失活 临床所用者为亚胺培南与该酶的抑制剂西司他丁1 1的复合剂 具有极广的抗菌谱和强大抗菌活性 对多数G G 铜绿假单胞菌和脆弱拟杆菌等多数厌氧菌均具活性 主要用于多重耐药菌引起的严重感染和严重需氧菌 厌氧菌混合感染 不应做为一线抗菌药物使用 亦不宜用作预防用药 44 噻肟单酰胺菌素 氨曲南 aztreonam 为单环 内酰胺类抗生素 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用 对多种 内酰胺酶稳定 对G 和厌氧菌作用差 与青霉素和头孢菌素很少发生交叉过敏反应 45 羟羧氧酰胺菌素 拉氧头孢 latamoxef 与第三代头孢菌素相似 抗菌谱广 对G 菌作用强 耐酶 血浓度持久 46 氨基糖苷类 aminoglycosides 均为氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类 包括由链霉菌培养液中提得的链霉素 新霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 由小单孢菌培养液中提得的庆大霉素 西索米星 小诺米星和人工半合成的阿米卡星 奈替米星等 本类药物化构基本相似 呈碱性 常用其硫酸盐 易溶于水 性质稳定 47 一 体内过程 口服难吸收 给药量1 肌注后30 90分钟达峰值 除链霉素外 血浆蛋白结合少 主要分布于细胞外液 难于进入细胞内 不易透过血脑屏障 可进入内耳外淋巴液 浓度与用药量成正比 在体内不代谢 经肾小球过滤排出 尿药浓度约为血浆浓度的25 100倍 肾功能减退 排泄减慢 t1 2延长 48 二 不良反应 1 耳毒性 表现为前庭及耳蜗功能障碍 前庭功能损害 眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤和平衡障碍 其发生率依次为新霉素 卡那霉素 链霉素 西索米星 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 49 耳蜗神经损害 听力减退 耳鸣 耳聋 耳毒性的自觉症状并不明显 但经仪器如高频音听电图 眼震颤电图监测显示 有前庭功能或听力损害的 亚临床耳毒性 发生率可达10 20 其发生率依次为新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 庆大霉素 妥布霉素 链霉素 50 2 肾毒性主要经肾排泄并在肾脏 尤其是皮质部 蓄积 可使近端肾小管急性坏死 表现为尿液浓缩障碍 出现蛋白尿 管型尿 甚至肾功能减退 其发生率依次为新霉素 卡那霉素 妥布霉素 链霉素 奈替米星肾毒性很低 51 3 过敏反应可致嗜酸性细胞增多 皮疹 药热 过敏性休克 4 神经肌肉阻断药物与突触前膜Ca2 结合部位结合 抑制突触前Ach释放并阻断突触后Ach受体所致 可静注葡萄糖酸钙和新斯的明治疗 52 链霉素 Streptomycin 链霉素对结核菌和多数G 菌有较强的抗菌作用 对G 球菌亦有抗菌作用 但较弱 在偏碱环境中抗菌作用强 细菌对链霉素易产生耐药性 链与其他氨基糖苷类多表现单向交叉耐药性 对链霉素耐药后对其他仍敏感 但对其他耐药后对链霉素也耐药 53 主要用于治疗结核病 鼠疫 首选药 布氏杆菌病 与青G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎 G 杆菌引起的泌尿道感染 除耳毒性 肾毒性 神经肌肉阻滞及过敏反应外 注射链霉素年可出现口唇 面部 四肢麻木感及头晕等 54 庆大霉素gentamicin 抗菌谱广 抗菌作用强 对多数需氧G 杆菌均有较强抗菌作用 是治疗G 杆菌感染的首选药 对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用 与羧苄西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用 G 球菌中对金葡菌有效 对耐青霉素或耐头孢菌素株亦有效 耐药性产生较慢 停药后可恢复敏感性 不良反应 前庭功能损伤的发生率较链霉素低 耳蜗损害也较少 肾毒性较链霉素多见 过敏反应较少见 55 阿米卡星 amikacin 阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物 又称丁胺卡那霉素 其抗菌谱较卡那霉素有所扩大 对绿脓杆菌有效 耐酶 钝化酶 对肠道G 杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定 用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染 不良反应有耳蜗毒性 肾毒性 56 妥布霉素 tobramycin 抗菌谱与庆大霉素相似 但对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2 4倍 对庆大霉素耐药者亦有效 主要用于绿脓杆菌感染 与羧苄西林合用可增强疗效 57 前者的抗菌谱与庆大霉素相近 抗绿脓杆菌作用较庆大霉素强两倍 但毒性也是庆大霉素的两倍 故临床少用 后者是西索米星的半合成品 抗菌谱广 对某些耐氨基糖苷类抗生素的阴性杆菌和耐青霉素类抗生素的金葡菌感染有效 其耳毒性和肾毒性是氨基糖苷类抗生素中最低者 西索米星 sisomicin 和奈替米星 netilmicin 58 新霉素 neomycin 对G G 菌及结核杆菌均有抗菌作用 是氨基糖苷类毒性最大者 可致永久性耳聋与肾损害 口服用于治疗肠道感染及手术时肠道消毒或肝昏迷的辅助治疗 局部用于皮肤或其他浅表感染 59 四环素类 包括金霉素 土霉素 四环素和地美霉素四种由发酵产生的抗生素和半合成四环素类 多西环素 美他环素及米诺环素 抗菌谱广 对多种G G 菌和厌氧菌等均具有良好抗菌作用 可用于衣原体感染 立克次体病 回归热等的首选药物 不良反应 四环素牙 60 包括氯霉素和甲砜霉素 广谱抑菌剂 对G 的作用较对G 强 对流感嗜血杆菌剂各种厌氧菌有效 对螺旋体 立克次体属 衣原体属均具有相当作用 主要适用于 细菌性脑膜炎和脑脓肿